在局部随机化回归不连续设计中，使用薄板回归样条进行治疗效果估计

本研究提出使用薄板回归样条（TPRS）方法进行局部随机化回归断点设计（RD）中的局部平均处理效应（LATE）估计，以解决非线性和未知函数形式的问题。通过模拟研究和实际数据（UK初级护理中的他汀类药物处方），比较了TPRS与两阶段最小二乘法（TSLS）的性能，发现TPRS在非线性情况下偏误更小，适用于医疗干预效果评估。

　　
回归断续设计（Regression Discontinuity Design, RD）作为一种观察性研究中的因果推断方法，在医学和公共卫生领域具有广泛应用。本文提出了一种基于薄板回归样条（Thin Plate Regression Spline, TPRS）的非线性建模方法，用于处理传统两阶段最小二乘法（TSLS）在非线性关系下的局限性。研究通过模拟和真实数据案例，验证了TPRS在回归断续设计中的有效性。

### 一、研究背景与问题提出
回归断续设计通过阈值规则分配干预措施，在无法开展随机对照试验（RCT）时提供因果推断的替代方案。然而，传统TSLS方法假设干预变量与结果变量呈线性关系，当实际关系复杂时可能导致估计偏差。本文重点探讨在局部随机化RD框架下，如何通过TPRS模型更灵活地捕捉非线性关联，从而提升干预效果的估计精度。

### 二、核心方法与理论框架
#### 1. 局部随机化RD设计的基本假设
- **阈值规则**：干预（如药物处方）的分配基于连续变量（如心血管疾病风险评分）的阈值，当变量值≥阈值时接受干预。
- **局部均衡性**：在阈值附近窗口内，受干预组和未受干预组在协变量（年龄、血压、血脂等）分布上具有相似性，但窗口外可能存在系统偏差。
- **无逆从偏差**：决策者不会故意违反预设的阈值规则，例如高估风险而拒绝处方。

#### 2. 薄板回归样条（TPRS）的创新点
- **非参数灵活性**：无需预设函数形式或 knot（节点）位置，通过最小化薄板样条的惩罚函数自动拟合平滑曲线。
- **多变量适应性**：在单变量RD设计中，通过引入阈值指示变量（Z）作为虚拟变量，结合TPRS实现非线性建模。
- **计算效率优化**：采用knots-out方法（TPRS-O）降低参数维度，在保持灵活性的同时减少计算复杂度。

### 三、模拟研究验证
#### 1. 模拟场景设计
研究构建了四类非线性关系场景：
- **场景1**：线性关系（干预组与未干预组均呈线性响应）
- **场景2**：受干预组非线性（如二次函数或三角函数），未干预组线性
- **场景3**：未干预组非线性（指数衰减或对数关系），受干预组线性
- **场景4**：双变量非线性（干预组和未干预组均呈现分段多项式关系）

#### 2. 关键发现
- **偏差控制**：在场景2和4中，TSLS的偏差范围达±0.5，而TPRS偏差控制在±0.2以内，尤其在窗口较小时（如±0.05阈值范围）表现更优。
- **标准误对比**：TSLS的标准误在低样本量（N=500）时显著增大，而TPRS通过局部平滑有效抑制了噪声，标准误平均降低18%-25%。
- **覆盖率表现**：当非线性强度较低时（场景1），两种方法覆盖率均接近95%；但在高非线性场景（场景4），TSLS的95%置信区间仅覆盖目标值的60%-70%，而TPRS提升至85%-90%。

#### 3. 样本规模效应
- **大样本（N=2000）**：TPRS在窗口0.2时仍保持较高覆盖率（92%），但标准误较TSLS大15%-20%，显示灵活性与精度的权衡。
- **小样本（N=500）**：TPRS在窗口0.1时覆盖率仍达94%，显著优于TSLS的88%，但估计值波动性增加30%。

### 四、真实数据应用案例
#### 1. 数据来源与特征
- **英国初级保健网络（THIN）**：纳入60-70岁非吸烟、非糖尿病且无心血管病史的男性患者（N=808）。
- **关键变量**：
- **处理变量**：10年心血管疾病风险评分（阈值20%）
- **结果变量**：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）
- **协变量**：年龄、收缩/舒张压、HDL水平

#### 2. 窗口选择方法
通过联合检验法确定最优窗口（h=0.099）：
- **协变量平衡检验**：对年龄、血压等潜在混杂因素进行回归分析，若阈值指示变量（Z）的系数在±0.1范围内不显著（p>0.05），则接受该窗口。
- **实际选择结果**：最优窗口包含189名低风险（Z=0）患者和478名高风险（Z=1）患者，窗口外存在约10%的样本量。

#### 3. 模型估计对比
| 方法 | LATE估计值 | 95%置信区间宽 | 标准误 | R2值 |
|---------|------------|--------------|-------|------|
| TSLS | -1.54 | 2.28 | 0.35 | 0.42 |
| TPRS | -1.62 | 3.21 | 0.48 | 0.45 |

#### 4. 窗口敏感性分析
- **缩小窗口（h=0.069）**：样本量减少40%，TSLS的估计值标准差从0.35增至0.52，TPRS增至0.63，但方向稳定性保持。
- **扩大窗口（h=0.129）**：TSLS的估计值偏移达0.22（p=0.03），而TPRS仅偏移0.08（p=0.12），显示更强的抗偏移能力。

### 五、方法优势与局限
#### 1. TPRS的核心优势
- **无需函数形式假设**：在风险评分与LDL-C关系存在分段或突变时（如场景4），TPRS能自动捕捉拐点。
- **协变量平衡验证**：通过引入惩罚项（thin plate penalty）抑制过拟合，在样本量受限时仍保持鲁棒性。
- **可视化诊断工具**：残差图可直观识别非线性特征，辅助临床决策者调整阈值规则。

#### 2. 实践应用限制
- **计算资源需求**：TPRS的参数维度与样本量呈线性增长，对中等规模数据库（N=500）需使用TPRS-O简化版。
- **测量误差敏感**：在血压、血脂等连续测量值存在误差时，TPRS的估计偏移量是TSLS的1.5-2倍。
- **窗口选择依赖**：最优窗口的确定需结合领域知识，过度扩大窗口可能导致内balanced失效。

### 六、医学启示与改进方向
#### 1. 临床决策支持
- **风险分层优化**：通过TPRS识别非线性阈值区间（如风险评分在15%-25%时），指导精准分层治疗。
- **干预效果动态评估**：结合时间序列数据，可构建风险评分-干预时间-疗效的交互模型。

#### 2. 研究方法改进
- **混合建模策略**：在TSLS框架中引入非线性项（如二次项或交互项），形成广义线性模型（GLM）的扩展。
- **机器学习融合**：将TPRS与随机森林特征重要性分析结合，自动筛选关键协变量。

#### 3. 质量控制建议
- **双窗口验证法**：采用两个相邻窗口（如h=0.099和h=0.1）交叉验证，确保结果稳定性。
- **残差诊断流程**：建立标准化残差图库，当TPRS的残差呈现系统性偏移时触发模型重构。

### 七、结论
本文证实TPRS在回归断续设计中的有效性，特别是在处理医学数据中的复杂非线性关系时，较传统TSLS方法减少约30%的估计偏差。建议在以下场景优先采用TPRS：
1. 存在明确非线性响应（如剂量-效应曲线的logistic形态）
2. 混杂变量与处理变量存在交互作用
3. 需要同时估计多个阈值附近的效应

未来研究可探索动态窗口选择算法，结合强化学习优化参数调整过程，进一步提升临床实用性。