Tiragolumab、Atezolizumab和化疗治疗早期阶段或PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌的安全性和有效性：一项Ib期研究

《ESMO Open》：Safety and efficacy of tiragolumab, atezolizumab and chemotherapy for early-stage or PD-L1-positive advanced triple-negative breast cancer: a phase Ib study

三阴性乳腺癌患者TIGIT抑制剂联合PD-L1抑制剂及化疗的临床研究显示，晚期PD-L1阳性患者客观缓解率为54%，中位无进展生存期6.5个月，安全性可控；早期患者中，含顺铂方案与不含者病理完全缓解率相近（46% vs 55%），但含铂组血液学毒性更显著。

　　
该临床试验针对三阴性乳腺癌（TNBC）患者设计了两个队列研究，分别探索了晚期和早期TNBC患者的治疗策略。研究聚焦于TIGIT抑制剂 tiragolumab 与 PD-L1抑制剂 atezolizumab 联合化疗的疗效与安全性，以下是核心内容的解读：

一、研究背景与科学假设
三阴性乳腺癌因缺乏传统内分泌治疗和HER2靶向治疗靶点，长期面临治疗手段匮乏的困境。尽管免疫检查点抑制剂（如atezolizumab）和化疗联用已取得进展，但部分患者仍存在治疗抵抗。基于前期研究，TIGIT（T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domains）在多种肿瘤中高表达，其通过抑制T细胞激活和抗原呈递细胞功能参与免疫逃逸。该研究提出联合阻断TIGIT和PD-L1可能增强抗肿瘤免疫，尤其适用于TNBC这类免疫微环境复杂的肿瘤类型。

二、试验设计与实施
研究采用开放标签、多中心、分队列设计：
1. **队列A（晚期TNBC）**：纳入41例PD-L1阳性晚期患者，接受三联疗法（tiragolumab+atezolizumab+nab-paclitaxel）。主要终点为确认客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
2. **队列B（早期TNBC）**：42例患者1:1随机分组，分别接受含/不含卡铂的化疗方案（tiragolumab+atezolizumab+化疗）。主要终点为安全性对比，次要终点评估病理完全缓解率（pCR）。

研究覆盖全球8个国家24个中心，患者年龄18-79岁，其中73%为导管型病理分型，多数ECOG状态为0级。样本量依据统计学预分析设定，队列A计划40例以检测ORR≥53%，队列B通过观察≥10%的罕见毒性事件验证安全性。

三、关键研究结果
（一）晚期TNBC治疗（队列A）
- **疗效指标**：ORR达54%（95%CI 37-69%），完全缓解率7%，中位缓解持续时间7.2个月。中位PFS为6.5个月，1年OS率达73%，中位OS未达（NE），提示长期生存潜力。
- **对比现有方案**：与IMpassion130中atezolizumab+化疗（ORR 59%）及KEYNOTE-355中pembrolizumab+化疗（ORR 53%）相比，ORR相近但中位PFS略短。需注意样本量较小且未设对照组，可能存在选择偏倚。

（二）早期TNBC治疗（队列B）
- **安全性评估**：含卡铂组（arm A）出现更多血液学毒性（中性粒细胞减少32% vs 15%），但无显著差异（p值未报告）。治疗相关严重不良事件发生率arm A 27% vs arm B 35%（p值未报告）。
- **疗效对比**：pCR率arm A 46% vs arm B 55%（p值未报告）。两组均未达到预设的OS和EFS评估标准，中位随访仅22.8个月，事件发生数量有限（arm A 1例死亡，arm B 1例死亡）。

四、安全性特征分析
1. **常见不良反应**：所有患者均出现至少一种不良事件。队列A以恶心、皮疹、贫血为主（各34%），队列B以恶心、脱发、疲劳多见（70%、55%、43%）。
2. **特殊关注反应**：
- 队列A：71%出现皮肤反应，24%肝功能异常，20%甲状腺功能减退
- 队列B：arm A 77%皮疹，41%肝功能异常；arm B 65%皮疹，45%肝功能异常
3. **治疗相关终止**：队列A 22%因AE停药（主要原因为疾病进展），队列B arm A 23% vs arm B 20%停药，其中tiragolumab和nab-paclitaxel为常见停药原因。

五、机制与临床意义
（一）TIGIT抑制的潜在机制
1. 直接阻断T细胞激活信号通路
2. 调控抗原呈递细胞（通过抑制CD226信号）
3. 恢复肿瘤微环境中的T细胞浸润
研究显示，TIGIT表达与TNBC的年轻年龄、高病理分级、非乳头状病理类型及PD-L1阳性正相关，为选择治疗靶点提供分子依据。

（二）联合治疗的创新性
1. 双通路免疫抑制：TIGIT与PD-L1的双重阻断可能克服单一通路抑制的耐药问题
2. 化疗协同效应：nab-paclitaxel通过微管解聚增强免疫检查点抑制剂的效果
3. 早期干预价值：队列B中55% pCR率提示免疫治疗在术前可能具有更优的肿瘤控制效果

（三）与现有研究的对比
1. vs IMpassion130（atezolizumab+化疗）：ORR相似但 tiragolumab组中位PFS更短（6.5 vs 7.5个月）
2. vs KEYNOTE-522（pembrolizumab+化疗）：pCR率相近但iragolumab组未达到统计学显著差异
3. vs GeparDouze（卡铂+化疗）：安全性数据一致但pCR率未提升

六、局限性及未来方向
1. **样本量限制**：单臂设计（队列A）和较小样本量（n=41和n=42）影响结果解读，需扩大样本量验证
2. **终点观察不足**：OS和EFS评估时间不足（中位随访仅17.2个月），长期疗效待观察
3. **分子分型缺失**：未检测BRCA突变、HER2低表达等关键生物标志物，可能影响疗效预测
4. **毒性管理策略**：未系统分析AE处理方案对疗效的影响，需建立标准化管理流程

未来研究建议：
1. 亚组分析：按分子分型（如Luminal B、基底型等）和生物标志物（BRCA突变、HER2-low）分层
2. 优化给药方案：探索TIGIT抑制剂与化疗的时间窗配合（如序贯或连续给药）
3. 联合疗法开发：考虑与抗体药物偶联物（ADC）、抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联用
4. 安全性监测体系：建立针对TIGIT抑制剂的AE监测标准（如甲状腺功能、肝酶谱定期检测）

七、临床转化价值
1. **晚期患者**：54%的ORR显示三联疗法具备治疗潜力，尤其对传统化疗耐药患者可能有突破
2. **早期患者**：55% pCR率与现有标准方案相当，但未达到统计学差异，提示可能需要更大样本验证
3. **安全性管理**：发现肝功能异常（24%）和甲状腺功能减退（20%）为新型AE信号，需在后续研究中加强监测
4. **经济性考量**：三联方案治疗周期较长（中位6个月），需评估成本效益与疗效平衡

八、总结与展望
本研究首次系统评估了TIGIT抑制剂在TNBC不同阶段的临床价值，证实其与PD-L1抑制剂联用具有可行性。虽然未达到预设的ORR提高标准，但54%的缓解率仍具有临床意义。未来需通过多中心、大样本的随机对照试验（RCT）验证疗效，特别是探索TIGIT抑制剂与其他免疫疗法的协同效应（如抗CTLA-4药物联用）。同时，建立基于分子分型的精准治疗策略，可能为TNBC患者提供更优选择。

该研究不仅为TIGIT抑制剂开发提供了临床依据，更重要的是揭示了免疫联合治疗的复杂模式。在TNBC治疗领域，需要结合多种生物标志物（如PD-L1表达、TIL浸润密度、TIGIT表达水平）进行分层治疗，同时优化化疗方案与免疫疗法的时序配合，这将是未来研究的关键方向。