PROMENADE研究：培布罗利珠单抗在早期ER阴性/HER2阴性乳腺癌患者中的疗效——法国真实世界临床队列研究

《ESMO Open》：PROMENADE: pembrolizumab for early ER-low/HER2-negative breast cancer, real-world French cohort

ER-low/HER2-negative乳腺癌在KEYNOTE-522新辅助治疗中pCR率达71.9%，与病理III级正相关，支持ER-low按ER-negative治疗。

　　
在近年来乳腺癌治疗策略不断优化的背景下，针对激素受体低表达（ER-low，1%-9%）且HER2阴性的特殊亚群，法国多中心研究团队通过回顾性分析的方式，深入探讨了其接受化疗联合免疫治疗（以派姆单抗为核心）的疗效与临床意义。该研究通过整合法国16家大型肿瘤中心的病例数据，系统评估了ER-low/HER2-乳腺癌在新型辅助治疗模式下的病理应答特征及影响因素，为临床实践提供了重要的参考依据。

### 一、研究背景与科学问题
随着分子分型技术的进步，传统基于免疫组化（IHC）的ER阳性/阴性分界标准面临挑战。国际抗癌联盟（ESMO）与美国临床肿瘤学会（ASCO）虽将ER<1%定义为三阴性乳腺癌（TNBC），但在部分欧洲国家（如法国、瑞典）仍采用ER≥10%作为阳性 cutoff值，导致1%-9%的ER低表达乳腺癌被归类为ER阳性但实际缺乏内分泌治疗获益。这种分型差异不仅造成治疗决策的混乱，更导致该亚群缺乏针对性的临床研究数据。

值得注意的是，尽管ER低表达乳腺癌在分子特征上与ER阴性乳腺癌存在重叠（如高浸润性淋巴细胞比例、PD-L1高表达等），但现有指南尚未明确其是否应与TNBC共享相同的辅助治疗策略。KEYNOTE-522研究曾证实化疗联合抗PD-1免疫治疗可使ER阴性/HER2阴性乳腺癌的病理完全缓解率（pCR）提升至63.4%。然而，该研究纳入的病例严格限定于ER<1%的亚群，对于1%-9%的ER低表达患者，其治疗反应是否存在差异尚未见报道。

### 二、研究方法与样本特征
研究采用多中心回顾性队列设计，纳入2022年1月起接受KEYNOTE-522方案（化疗+派姆单抗）的ER-low/HER2-乳腺癌患者。最终纳入155例符合标准的病例，其基线特征呈现显著异质性：
1. **肿瘤生物学特征**：85.6%为高分化（III级）侵袭性 ductal carcinoma（IDC），Ki67中位值为70%（10%-100%），显示快速增殖特性。88.4%的病例存在T2级以上大肿瘤，52.7%为淋巴结阴性状态。
2. **激素受体分型**：以ER-low/PR-null（54.2%）和ER-null/PR-low（31.4%）为主流分型，仅14.4%病例同时存在ER和PR低表达。
3. **HER2状态**：51.6%患者表现为HER2-low（IHC 1+/2+且ISH阴性），这类亚群在既往研究中常被纳入三阴性范畴。

数据收集涵盖治疗全程：化疗完成率63.2%，手术以保乳术（56.2%）和全乳切除术（43.8%）为主，淋巴结处理以哨兵淋巴结活检（52.7%）和 axillary dissection（47.3%）为两大模式。

### 三、核心研究结果的生物学解读
#### （一）病理完全缓解的显著提升
研究显示71.6%的患者达到ypT0/isN0的pCR标准，若将RCB 0（完全缓解）和RCB 1（极少量残留）合并计算，达80.6%。这一结果与KEYNOTE-522的63.4% pCR形成鲜明对比，提示ER-low亚群对免疫治疗的敏感性可能更高。

值得注意的是，该群体中HER2-low（51.6%）与经典三阴性乳腺癌（ER- PR- HER2-）在治疗反应上呈现趋同性。这可能与以下机制相关：HER2-low状态可能通过抑制Treg细胞活性间接增强T细胞介导的抗肿瘤免疫；同时，该亚群普遍存在高TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）密度和PD-L1高表达，形成理想的免疫微环境。

#### （二）关键预后因子的多维度分析
1. **组织学分型**：III级高分化肿瘤的pCR率（77.3%）显著高于II级（66.7%）（P=0.02）。这可能与该亚群更高的增殖活性相关，而化疗药物对高Ki67（中位数70%）的肿瘤具有更好的选择性毒性。
2. **临床分期**：III期患者的pCR率（60.6%）显著低于I/II期（76.8%）（P=0.001）。这种矛盾现象可能源于治疗抵抗的生物学差异：III期患者普遍存在更高程度的脉管浸润（7.8%）和微卫星不稳定性低（MSI-L仅占3.2%），这些特征可能削弱免疫检查点抑制剂的效果。
3. **HER2-low状态**：尽管HER2-low组（51.6%）与经典三阴性组的pCR率（71.6%）无统计学差异（P=0.566），但其 Ki67水平（72.3%）显著高于整体（70%），提示可能存在免疫原性更强的肿瘤微环境。

#### （三）治疗依从性与疗效的关系
研究特别关注治疗完成度对疗效的影响。数据显示，完整接受8周期化疗+免疫治疗的98例患者（63.2%）中，pCR率达72.1%。但值得注意的是，未完成治疗（16例）的患者中仍有36.9%达到pCR，这提示免疫治疗可能具有更好的序贯治疗潜力。然而，该群体中化疗剂量调整率达15.2%，可能与肿瘤大小（88.4%为≥T2）和ECOG评分相关。

### 四、临床争议与机制探索
#### （一）分型标准的科学争议
研究证实ER-low（1%-9%）与ER-negative（0%）在以下层面具有高度相似性：
- **免疫微环境**：TILs密度（中位数89.2 cells/mm2）与ER-negative组无显著差异（P=0.98）
- **PD-L1表达**：免疫治疗敏感标志物呈现相似阳性率（ER-low组：42.3% vs ER-negative组：38.7%）
- **分子分型**：82%的ER-low肿瘤在PAM50分型中为基底-like亚型，与TNBC高度重合

然而，ER-low组存在5.4%的 luminal A型肿瘤（ER+PR+HER2-），这类亚群对化疗敏感但免疫原性较弱。研究建议建立"分子分型优先于表型分型"的决策框架，特别是在HER2-low亚群中（51.6%），需警惕过度依赖ER cutoff值可能导致的临床误判。

#### （二）治疗策略的范式转换
研究首次系统论证了ER-low/HER2-亚群接受TNBC标准方案的可行性：
1. **免疫治疗协同效应**：派姆单抗通过阻断PD-1通路激活肿瘤特异性T细胞，其效应在ER-low组中呈现剂量依赖性（完成8周期治疗者pCR达72.1%）
2. **化疗的精准适配**：方案采用卡铂+紫杉醇的烷化剂替代方案，对高Ki67（>70%）肿瘤的杀灭效率提升23.6%
3. **手术决策优化**：71.9%的pCR患者可考虑保乳术（原计划为58.2%），而淋巴结处理方式（SLNB vs AD）与pCR无直接关联（P=0.006）

### 五、实践启示与未来方向
#### （一）临床决策的优化路径
1. **分型标准的革新**：建议将ER 1%-9%亚群纳入TNBC治疗体系，特别在HER2-low患者中（51.6%），需优先考虑免疫联合治疗。
2. **疗效预测模型构建**：基于NHS III级（OR=2.15）、Ki67>70%（OR=1.38）等指标建立pCR预测模型，其校准曲线下面积（AUC）达0.83。
3. **治疗程式的动态调整**：对于ECOG≥2或存在治疗毒性（3-4级）的患者，建议采用剂量递减方案（完成率提升至68.9%）。

#### （二）未解问题与前沿探索
1. **生物学异质性**：尽管组织学特征相似，但ER-low/PR-null（54.2%）与ER-null/PR-low（31.4%）在治疗响应上存在潜在差异，需通过单细胞测序进一步解析。
2. **生存获益验证**：现有数据（中位随访17.7个月）显示pCR患者无病生存率达96.1%，但需长期随访确认OS获益。建议开展5年以上的真实世界研究。
3. **分子分型指导**：在TCGA数据库中，ER-low组存在15.2%的 luminal A型肿瘤，提示可能需要分层使用内分泌治疗（如 tamoxifen）联合免疫治疗。
4. **检测技术升级**：研究指出IHC检测存在15.6%的假阳性率，建议推广ER2.0检测技术（如荧光原位杂交），将ER cutoff值优化至≥2.5%。

### 六、全球医疗格局的影响
该研究为法国医疗体系处理ER-low亚群提供了实证依据。自2023年起，法国国家肿瘤中心已将ER 1%-9%且HER2-的乳腺癌纳入TNBC治疗范畴，推荐化疗联合PD-1抑制剂的标准方案。这一调整使法国ER-low亚群的治疗方案与ASCO指南完全接轨，预计每年可增加2.3万例患者获得优化治疗。

值得注意的是，研究揭示的HER2-low亚群（51.6%）可能具有独特的治疗反应。后续研究应着重分析HER2-low与经典三阴性在免疫治疗应答中的分子机制差异，特别是针对TGF-β通路和 Tim-3/LAG-3等新型免疫检查点的探索。

### 七、转化医学实践建议
1. **病理诊断标准化**：建立ER-low的中央病理复核机制，采用双盲IHC检测和数字图像分析系统（如Aperio ImageScope）确保结果一致性。
2. **治疗反应监测体系**：建议在化疗第3周期时通过ctDNA动态监测pCR趋势，对Ki67>80%或TILs>100 cells/mm2患者实施强化免疫治疗。
3. **精准手术决策**：对pCR患者，推荐基于磁共振影像的腋窝淋巴结评估（Axillary MRI），替代传统手术入路选择。
4. **长期随访管理**：建立5年随访的中央数据库，重点监测TILs动态变化（研究显示随访至24个月时TILs密度下降达18.7%）与复发风险的关系。

该研究不仅验证了ER-low亚群在免疫化疗中的治疗潜力，更揭示了分子分型与临床决策的深度关联。随着ER2.0检测技术的普及和液体活检技术的成熟，未来可能建立基于"分子分型-免疫微环境-治疗反应"三位一体的精准治疗体系，为全球乳腺癌治疗带来范式转变。