性对RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者一线治疗（FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐单抗）疗效和安全性的影响——FIRE-3（AIO KRK-0306）试验的亚组分析

《European Journal of Cancer》：Impact of Sex on Efficacy and Safety of 1st-Line Treatment with FOLFIRI plus Cetuximab or Bevacizumab in RAS/BRAF Wildtype Metastatic Colorectal Cancer– A subgroup analysis of the FIRE-3 (AIO KRK-0306) Trial

本研究基于FIRE-3试验，分析性别和原发肿瘤位置对RAS野生型转移性结直肠癌患者一线治疗方案（FOLFIRI联合cetuximab或bevacizumab）疗效及毒性的影响，发现男性左半肿瘤患者cetuximab显著改善客观缓解率和总生存期，而女性右半肿瘤患者cetuximab效果较差，且女性≥3级中性粒细胞减少症更常见。

　　

Kathrin Heinrich | Sebastian Stintzing | Ludwig Fischer von Weikersthal | Thomas Decker | Alexander Kiani | Florian Kaiser | Salah-Eddin Al-Batran | Tobias Heintges | Christoph Lerchenmüller | Christoph Kahl | Gernot Seipelt | Frank Kullmann | Markus Moehler | Werner Scheithauer | Andreas Jung | Julian W. Holch | Swantje Held | Dominik Paul Modest | Volker Heinemann

德国慕尼黑大学医院第三内科

摘要

背景

转移性结直肠癌（mCRC）的临床试验通常不考虑性别因素。然而，男性和女性患者在接受mCRC治疗时的安全性和有效性差异越来越受到关注。

方法

随机化FIRE-3研究比较了FOLFIRI（氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶和伊立替康）联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗作为一线治疗方案在RAS野生型（RAS WT）mCRC患者中的效果。本分析重点探讨了性别和原发肿瘤位置对治疗结果的影响。

结果

在352名RAS WT肿瘤患者中，249名为男性（71%），103名为女性（29%）。 - 在左侧RAS/BRAF WT肿瘤的男性患者中，西妥昔单抗显著提高了客观缓解率（ORR，OR 1.15；P=0.035）和总生存期（OS，P=0.010）； - 在右侧RAS/BRAF WT肿瘤的男性患者中，西妥昔单抗提高了ORR（OR 2.92），但对PFS或OS没有显著影响； - 在左侧RAS/BRAF WT肿瘤的女性患者中，西妥昔单抗与贝伐单抗在ORR方面效果相当（OR 1.05；P>0.999），但在西妥昔单抗组中总生存期有所改善（HR 0.78；P=0.385）； - 相反，在右侧RAS/BRAF WT肿瘤的女性患者中，基于西妥昔单抗的治疗方案在ORR（OR 0.44；P=0.617）、PFS（HR 4.95；P=0.005）和OS（HR 2.58；P=0.080）方面均表现出明显不利影响。 - 在贝伐单抗组中，女性患者发生3级或以上中性粒细胞减少症的比例高于男性患者（30.6% vs 18.3%；P=0.063）。除此之外，两组的3级或以上不良事件发生率无显著差异。

结论

FIRE-3的探索性分析表明，西妥昔单抗联合FOLFIRI在RAS野生型mCRC中的疗效与性别和原发肿瘤位置有关。这些结果支持在未来的试验设计中纳入患者性别因素。

引言

结直肠癌（CRC）是全球最常见的癌症之一，也是癌症死亡的主要原因之一[1]。为了选择最佳的一线治疗方案，需要考虑患者相关特征（如年龄、体力状态和并发症）以及肿瘤相关参数（如原发肿瘤位置、组织学和分子生物学特征）[2]。左侧RAS/BRAF WT mCRC患者的一线治疗通常包括含有氟尿嘧啶和亚叶酸钙的双联化疗，联合奥沙利铂（FOLFOX）或伊立替康（FOLFIRI），以及抗表皮生长因子受体（anti-EGFR）药物西妥昔单抗或帕尼单抗[2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]。相比之下，右侧或RAS突变肿瘤患者推荐使用双联或三联化疗联合贝伐单抗[2, 8]。 结直肠癌的发病率在男性和女性患者中几乎相等[1]。已有研究表明，女性患者更常出现右侧肿瘤，并且具有更高的错配修复缺陷/微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）和/或BRAF突变发生率[9, 10]。这些因素在经典化疗联合治疗中与较差的预后相关。特别是对于抗EGFR抗体治疗，原发肿瘤位置是一个预测因素[11]。尽管原发肿瘤位置会影响治疗方案，但性别至今尚未被确认为治疗决策的依据[2, 8]。 除了临床表现和肿瘤生物学的差异外，男性和女性患者之间还存在药理学差异。这些差异可能导致常用细胞毒性药物（如氟尿嘧啶[12, 13]或伊立替康[14]）的代谢差异，从而影响不良事件的发生率和治疗耐受性[14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25]。即使是单克隆抗体（如贝伐单抗或帕尼单抗[26, 27]，也存在基于性别的药代动力学差异。 在这项事后分析中，我们研究了性别对FIRE-3试验中RAS/BRAF WT mCRC患者接受FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗效果和毒性的影响[5, 28]。

试验设计和患者

FIRE-3是一项开放标签、多中心、随机化的III期试验，比较了FOLFIRI联合西妥昔单抗（A组）与FOLFIRI联合贝伐单抗（B组）作为RAS WT mCRC患者的一线治疗方案。详细信息已在前文报道[5, 28]。该试验遵循赫尔辛基宣言进行，所有中心的伦理委员会均批准了试验方案。所有患者在入组前均签署了书面知情同意书[5]。

患者

2007年至2012年间，共有752名患者来自德国的110个中心和奥地利的6个中心，被随机分配到不同治疗组[5, 28]。其中，592名KRAS外显子2野生型肿瘤患者接受了治疗并被纳入意向治疗人群[5]。通过对475名患者的肿瘤样本进行扩展RAS检测，确定了400名患者（280名男性，120名女性）在KRAS和NRAS外显子2-4中没有突变[5]。

讨论

本次FIRE-3的探索性分析旨在探讨性别对EGFR抑制剂与VEGF抑制剂为基础的化疗效果的影响。分析对象为所有RAS WT患者，这些患者至少接受了三个周期的治疗，并且至少有一次基线后的CT扫描以评估疗效（符合方案要求）。这项分析的动机在于观察到常规使用的化疗和靶向药物在男性和女性患者中可能产生不同的疗效和毒性表现[5]。

结论

总结本次分析，我们发现，在RAS WT肿瘤的男性患者中，西妥昔单抗联合FOLFIRI在客观缓解率（ORR，比值比2.17；P=0.010）和总生存期（OS，HR 0.69；P=0.008）方面明显优于贝伐单抗；而在RAS/BRAF WT且原发肿瘤位于右侧的男性患者中，西妥昔单抗虽然提高了客观缓解率，但两组之间的生存时间无差异。 在女性患者中，西妥昔单抗的效果与贝伐单抗相当。

资助

本研究（FIRE-3，AIO KRK-0306）获得了德国达姆施塔特默克公司（Merck KGaA）的健康护理业务部门的固定资助（CrossRef资助者ID：10.13039/100009945）。

作者贡献声明

- Andreas Jung：撰写、审稿与编辑、数据整理 - Thomas Decker：撰写、审稿与编辑、资源协调、数据整理 - Julian Walter：撰写、审稿与编辑、数据整理 - Alexander Kiani：撰写、审稿与编辑、资源协调、数据整理 - Swantje Held：撰写、审稿与编辑、项目管理、方法学研究、数据分析、数据整理 - Florian Kaiser：撰写、审稿与编辑、资源协调

利益冲突声明

作者为该期刊的编委会成员/主编/副主编/客座编辑，未参与本文的审稿或发表决定。 作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益和个人关系： - Kathrin Heinrich：来自Amgen、BMS、Lilly、Merck、MSD、Roche、Taiho、Servier公司的酬金；在Amgen、Servier、Merck、Janssen公司担任咨询或顾问职务

致谢

作者感谢所有患者及其家属以及所有参与研究的中心。

作者贡献

- 试验的构思与设计：Volker Heinemann、Sebastian Stintzing - 行政支持：Dominik Paul Modest、Sebastian Stintzing、Volker Heinemann - 试验材料或患者的提供：Sebastian Stintzing、Ludwig Fischer von Weikersthal、Thomas Decker