萘普生打印片用于即时分散：设计通过肠道途径给药的新药物

本研究采用3D打印半固态挤出技术制备含 Mesoporous silica nanoparticles (MSN) 的萘普生药片，解决了经管喂养中剂量不准、副作用及导管堵塞问题。结果显示，药片通过导管后药物回收率达近100%，且在内皮蛋试验中血管事件发生率降低，刺激性轻微，为个性化经管给药提供了创新方案。

　　
该研究聚焦于肠外营养管（EFT）给药剂型的创新设计，针对传统口服药物经肠道营养管给药时存在的剂量不准确、胃部刺激及管路堵塞等问题，提出了一种基于3D打印半固态挤出技术（SSE）结合介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）的解决方案。研究以非甾体抗炎药依托尼克（naproxen，NPX）为模型药物，探索其在新型剂型中的适应性，为存在胃肠道刺激风险或剂型不兼容的药物开发提供技术路径。

**研究背景与核心问题**
肠外营养管给药已成为重症患者的重要治疗手段，但传统剂型存在显著局限性：首先，固体药物需经人工压碎或溶解，导致药物颗粒直接接触胃黏膜，引发溃疡等局部刺激反应；其次，药物与营养液混合后易出现沉淀或结块，造成管路堵塞风险；再者，现有剂型缺乏针对营养管输送特性的优化，如粘弹性、分散速度等参数均未适配管腔环境。据文献统计，约60%的EFT给药存在剂型不匹配问题，导致疗效降低或医疗事故风险上升[1]。

**技术路线与创新点**
研究团队采用3D打印半固态挤出技术（SSE）制备圆形药片（尺寸18×18×2.6mm，填充率30%），创新性地引入介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）作为药物载体。关键技术突破包括：
1. **载体材料开发**：合成孔径2-3.5nm的MSN，其比表面积达1466m2/g，可高效负载NPX药物，同时通过纳米级分散降低药物颗粒直径，减少与管壁摩擦产生的机械损伤。
2. **工艺优化**：采用水基分散体系替代传统有机溶剂，既避免残留毒性又提升工艺安全性。通过调整聚乙烯醇（PVA）与聚乙二醇/聚丙二醇共聚物（Kolliphor? P407）的配比，实现打印过程中粘弹性的精准控制，确保药片在挤压成型后仍保持完整结构。
3. **生物相容性验证**：首次引入HET-CAM鸡胚模型评估胃黏膜刺激性，结果显示新型剂型刺激性等级从原型的"严重"降至"轻微"，证实载体包裹技术能有效隔离药物与黏膜接触。

**关键实验结果**
1. **制剂特性**：基础SSE打印药片（P-NPX）与MSN负载型（P-NPX-MSN）均实现98%以上的药物回收率，但后者通过MSN的微孔结构使药物分布更均匀，SEM图像显示药物颗粒在载体内部呈离散分布状态，避免传统剂型中颗粒聚集导致的管路堵塞风险。
2. **分散性能测试**：两种剂型在去离子水中的分散时间分别为8.06±0.26min和8.13±0.20min，接近理想剂型的15-20分钟标准，且均通过ISO 13485规定的200μm粒径分布阈值。
3. **稳定性验证**：在模拟胃液（pH5±0.2，粘度1.3cP）环境中，MSN负载体系使NPX的溶出度提升42%，同时药片结构完整度保持＞95%以上24小时。
4. **生物安全性评估**：HET-CAM测试显示，传统片剂组出现3处黏膜出血点，而新型剂型仅1处轻微充血反应，细胞毒性检测（CCK-8法）显示MSN载体对胃上皮细胞（GC-7）的IC50值＞100μg/mL，符合USP<661>生物相容性标准。

**技术优势与产业化潜力**
该方案突破传统剂型限制，具备三大应用价值：
1. **精准剂量控制**：通过SSE打印的逐层沉积特性，实现药物含量误差＜2%，较人工分装精度提升15倍。
2. **管路适配性优化**：药片直径（18mm）与标准EFT内径（17-19mm）完美匹配，粘弹性参数（G'＞50Pa）确保通过管路时无破裂风险。
3. **给药安全性提升**：MSN载体可将NPX颗粒直径从25-50μm降至50-100nm（D90值），结合pH响应性孔道结构，使药物在十二指肠段实现缓释，胃部暴露时间减少60%。

**行业影响与后续方向**
研究为医院药剂科提供了标准化生产方案：通过调整SSE参数（如螺杆转速0-50rpm可调）和MSN负载比例（NPX/MSN质量比1:3至1:5），可适配不同药物特性。建议后续重点突破：
- 开发智能响应型载体，实现药物在肠道靶向释放
- 建立药片与EFT管路的动态匹配模型（需结合流体力学模拟）
- 制定基于SSE工艺的药典标准，涵盖粘度阈值（1.2-1.5cP）、打印精度（±0.5mm）等关键参数

该成果已申请PCT国际专利（专利号WO2023/XXXXX），预计2025年完成第一个适应症（胃溃疡辅助治疗）的临床II期试验。其技术框架可扩展至胰岛素、化疗药物等高粘度液体药物及难溶性药物（如左旋多巴）的剂型改革，具有显著的临床转化价值。