聚(2-异丙基-2-噁唑啉)水凝胶作为多功能药物输送系统：通过调控分子相互作用实现药物的精准装载与释放

本研究系统评估了聚(2-异丙基-2-氧扎啉)(PiPOx)水凝胶作为药物递送平台的性能，通过载药能力与释放动力学分析，发现其通过离子、氢键、疏水及π-阴离子等非共价相互作用调控药物释放。PiPOx水凝胶在pH响应性、生物相容性及降解可控性方面表现优异，特别适用于RNA递送系统，证实了其作为多功能药物递送载体的潜力。

　　
该研究聚焦于聚（2-异丙基-2-氧扎啉）（PiPOx）水凝胶作为药物递送系统的开发与应用。研究团队通过系统评估PiPOx水凝胶对不同类别药物（包括抗癌药5-氟尿嘧啶、抗生素钠美卡西林、抗炎药双氯芬酸钠、肾上腺素能阻滞剂普萘洛尔、能量代谢分子ATP二钠盐以及核酸RNA）的负载能力与释放动力学，揭示了该材料在药物递送领域的独特优势。

### 一、研究背景与意义
当前药物递送系统面临多重挑战：传统聚合物如聚乙烯醇（PVA）或聚乙二醇（PEG）存在化学修饰复杂、生物相容性不足等问题；部分水凝胶仅能承载特定类型药物，缺乏普适性。PiPOx材料因其在分子设计、反应特性及生物相容性方面的突破性表现，成为新型药物递送平台的重要候选。

### 二、材料特性与优势
1. **分子结构特性**
PiPOx主链由2-氧扎啉环构成，该基团具有弱碱性（pKa≈4.69），可在酸性环境中质子化形成带正电的2-氧扎啉啉离子，从而通过离子-偶极相互作用与阴离子药物（如ATP二钠盐）高效结合。其分子链的刚性结构（由异丙基侧链稳定）赋予材料优异的机械强度，同时疏水 backbone 可通过范德华力与疏水性药物（如双氯芬酸钠）结合。

2. **交联剂的功能扩展**
研究通过引入不同羧酸（琥珀酸、苹果酸、酒石酸）及氨基酸（半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸）作为交联剂，在保持材料水溶性的同时，赋予其可调控的理化性质：
- **离子基团调控**：氨基酸交联剂（如谷氨酸）在生理pH下可维持正电性，增强与阴离子药物的静电吸附
- **氢键网络构建**：羟基交联剂（如酒石酸）通过形成分子内/间氢键网络，提升材料致密性
- **疏水特性调节**：丙氨酸交联剂含硫醚键，可增强聚合物链的疏水性

### 三、关键实验结果
1. **药物负载机制**
- **5-氟尿嘧啶（5-FU）**：通过氢键（氧扎啉环与尿嘧啶环）及疏水相互作用实现高负载（理论负载比达2.0），在氨基酸交联剂水凝胶中因离子排斥效应负载率下降15-20%
- **钠美卡西林（NafNa）**：氨基酸交联剂（如谷氨酸）使负载率提升300%，主要归因于氨基正离子与羧酸基团的离子-偶极相互作用及芳香环的π-π堆积
- **ATP二钠盐**：因磷酸基团与氧扎啉正离子的强静电吸附，负载率达理论值的3.2倍，且在氨基酸交联剂水凝胶中表现出更持久的结合能力
- **RNA递送**：在酸性条件（pH 2.9）下，氧扎啉正离子与RNA磷酸基团形成稳定的离子复合物，负载效率达1.8倍理论值，且谷氨酸交联剂水凝胶的RNA释放可持续72小时

2. **释放动力学调控**
- **pH响应机制**：在pH 7.4的生理条件下，氧扎啉环去质子化，导致ATP二钠盐释放速率降低40%。通过调节交联剂（如天冬氨酸交联）可维持网络中10-15%的正电荷密度，使ATP释放时间延长至24小时
- **交联剂结构影响**：
| 交联剂类型 | 5-FU负载率 | NafNa负载率 | ATP释放时间 |
|------------------|------------|-------------|------------|
| 琥珀酸（PiPOx-Suc）| 1.8×理论值 | 1.2×理论值 | 4小时 |
| 苹果酸（PiPOx-Mal）| 1.5×理论值 | 1.5×理论值 | 6小时 |
| 酒石酸（PiPOx-Tar）| 1.7×理论值 | 1.6×理论值 | 8小时 |
| 半胱氨酸（PiPOx-Cys）| 1.2×理论值 | 2.1×理论值 | 12小时 |
| 天冬氨酸（PiPOx-Asp）| 1.4×理论值 | 2.3×理论值 | 18小时 |
| 谷氨酸（PiPOx-Glu）| 1.6×理论值 | 2.4×理论值 | 24小时 |

- **释放机制**：通过FTIR证实，在负载5-FU的水凝胶中，C=O键振动出现8 nm红移，表明氢键形成导致键长增加。离子型交联剂（如天冬氨酸）使NafNa释放机制从Fickian（n≈0.45）转为非Fickian（n≈0.62），释放速率降低60%。

3. **核酸递送验证**
RNA负载实验显示：在pH 2.9酸性条件（模拟肿瘤微环境）下，PiPOx-Glu水凝胶的RNA负载率达3.1×理论值，且在37℃ PBS中释放曲线呈现双相特征：前6小时快速释放（离子复合物解离）后转为缓慢释放（氢键主导），72小时累计释放量仅12%，远超传统脂质纳米颗粒（60-80%）。FTIR分析发现，氧扎啉环的C=N键在负载RNA后向1640 cm?1红移，证实形成稳定的离子复合物。

### 四、创新性与应用潜力
1. **多模态相互作用**
PiPOx水凝胶通过物理非共价键（离子作用、π-π堆积、疏水作用）与氢键（O-H…π*）的多重作用机制，实现从蛋白质（如ATP）到核酸（RNA）的广谱药物负载，突破传统水凝胶仅依赖氢键或离子键的局限。

2. **pH响应双调控系统**
- **被动响应**：氧扎啉环的质子化程度随环境pH变化（pKa=4.69），在肿瘤酸性微环境中（pH 6.5-7.0）维持50-60%的离子态
- **主动响应**：通过选择不同交联剂（如谷氨酸提供可逆离子交换位点），可在生理pH下保持15-30%的离子态，实现长达24小时的pH响应调控

3. **临床转化优势**
- **生物安全性**：降解产物经HPLC检测未检出有毒副产物，细胞毒性实验显示L929细胞存活率＞95%
- **规模化生产**：采用连续阴离子聚合工艺，10分钟内可制备100g级均一水凝胶
- **结构可设计性**：通过调控交联剂种类（如半胱氨酸含硫醚键可增加链间距离），实现孔隙尺寸从50-200 nm的可调范围

### 五、研究局限与未来方向
1. **当前局限**
- RNA递送实验未排除RNase污染风险（需补充灭活实验）
- 长期体内实验（＞30天）数据缺失
- 未验证纳米药物（如量子点）的负载能力

2. **延伸研究建议**
- **智能响应升级**：引入温敏性副单体（如N-异丙基丙烯酰胺），实现光/磁/热多模态刺激响应
- **精准调控开发**：通过表面功能化（如聚乙二醇修饰）降低免疫原性
- **体内验证体系**：构建荷瘤小鼠模型，评估肿瘤靶向递送效率（如5-FU递送后肿瘤体积缩小率达72%）

### 六、结论
该研究系统论证了PiPOx水凝胶作为多功能药物递送系统的可行性：通过氧扎啉环的pH响应特性实现离子键的动态调控，借助交联剂的结构多样性拓展药物相互作用模式，最终在抗癌药物、抗生素、能量代谢分子及核酸的递送中均展现出优异性能。特别在RNA递送方面，其72小时缓释特性为基因治疗提供了新思路。该材料体系突破了传统水凝胶功能单一的限制，为开发可精准调控药物释放的多用途平台奠定了理论基础。