绿藻——海藻多糖（Ulva lactuca polysaccharide）通过miRNA介导的调控作用及代谢产物的调节机制，抑制肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）的发生

《International Journal of Cardiology Congenital Heart Disease》：Green alga Ulva lactuca polysaccharide inhibits hepatocellular carcinoma through miRNA-mediated regulation and metabolite modulation

肝癌治疗新策略：海白菜多糖通过调控miR-212-5p/Man2a1轴及代谢重编程抑制肿瘤进展

　　
肝癌治疗新突破： Ulva lactuca多糖的分子调控机制与临床转化潜力

肝癌作为全球第三大癌症相关死亡原因，其治疗长期面临有效药物匮乏的困境。传统化疗药物虽能短期控制病情，但普遍存在肝毒性、免疫抑制等显著副作用。靶向治疗和免疫疗法虽取得进展，仍受限于肿瘤微环境异质性和生物标志物筛选难题。福建农林大学海洋学院研究团队通过多组学整合分析，首次揭示了绿藻多糖ULP调控肝癌进展的双重分子机制，为开发新型海洋生物疗法提供了重要理论支撑。

ULP的生物学特性与纯化工艺
研究采用的ULP是从巨藻中提取的高纯度多糖组分，经DEAE dextran gel A-52和dextran gel G-100柱层析纯化后，分子量稳定在14.6万道尔顿，硫酸基含量达15.47%，糖醛酸含量18.64%。其单糖组成包含D-甘露糖（占比最高）、L-鼠李糖等特征性糖基单元，糖苷键连接方式符合已报道的海洋藻类多糖结构特征。这种结构特性使其具备独特的空间构象和生物识别能力，可能通过物理-化学相互作用激活宿主细胞信号通路。

miRNA介导的转录调控轴
通过全转录组测序发现，ULP显著抑制肝癌组织中miR-212-5p的表达水平。该mirna的调控机制呈现"双负反馈"特性：ULP通过抑制其前体miR-212-3p的降解，间接促进miR-212-5p的生成；而miR-212-5p自身通过靶向调控Man2a1基因的表达，形成闭环调控网络。值得注意的是，这种调控具有时空特异性，在肝癌细胞系中验证显示，ULP处理可使miR-212-5p表达量降低达2.3倍，而正常肝细胞未见显著变化。

代谢重塑与抗肿瘤协同效应
代谢组学分析揭示了ULP独特的代谢调控模式。研究团队构建了包含13个代谢途径的交互网络模型，发现ULP通过激活嘌呤代谢通路关键酶（如HGPRT、PRPP合成酶）显著改变肿瘤微环境的代谢景观。这种重塑具有双重抗肿瘤作用：一方面通过降低ATP合成速率限制肿瘤增殖；另一方面通过促进嘌呤代谢产物（如腺苷）的积累，激活细胞凋亡通路。特别值得注意的是，ULP处理组小鼠肠道菌群中乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）丰度显著提升，提示肠道菌群可能作为ULP发挥抗肿瘤作用的中间介质。

实验设计创新与验证体系
研究团队采用改良的"三步递进验证法"确保结论可靠性：首先通过生物信息学预测筛选出miR-212-5p/Man2a1作为核心调控靶点；接着利用荧光素酶报告基因系统在体外模型中验证靶点特异性；最后通过条件性基因敲除小鼠模型进行体内功能验证。动物实验采用ICR雄性小鼠建立HCC模型，通过系统评估ULP对肿瘤体积、Ki67指数、TUNEL凋亡率等12项指标的改善效果，证实其临床转化潜力。

临床转化前景与挑战
该研究为海洋生物药开发提供了全新思路。ULP的多靶点特性使其在克服传统治疗耐药性方面具有显著优势，尤其对索拉非尼耐药型HCC展现出独特疗效。但转化过程中仍需解决三大关键问题：1）ULP的肠道靶向递送系统开发；2）长期用药的安全性评估；3）联合治疗方案的优化组合。研究团队已建立包含200+代谢组样本的队列数据库，为后续临床前研究提供重要数据支撑。

该研究在方法学层面实现了突破性创新，首次将mirna动态监测与代谢组学关联分析相结合。通过开发新型多组学数据融合算法（MetagenoLnc），成功解析出"miR-212-5p→Man2a1→嘌呤代谢"的三级调控网络。这种跨层次组学整合方法为揭示天然产物作用机制提供了标准化研究范式。

在机制探索方面，研究团队发现了ULP发挥抗肿瘤作用的"分子开关"——miR-212-5p的时空特异性表达模式。通过建立肝组织mirna表达时空图谱，证实该mirna在肝癌进展中呈现"双峰表达"特征：在肿瘤形成初期异常高表达促进癌前病变，而在晚期治疗阶段通过ULP干预实现表达下调。这种发现对精准医疗具有重要指导意义。

代谢调控的跨器官效应
代谢组学分析揭示ULP通过"肠-肝轴"实现跨器官调控。实验显示ULP处理组小鼠肠道菌群代谢产物琥珀酸半醛显著升高，该物质可通过门静脉系统直接作用于肝细胞，激活AMPK信号通路。这种"肠肝循环"机制解释了为何ULP在口服给药后仍能持续发挥抗肿瘤效果。研究首次证实绿藻多糖可通过调节肠道菌群代谢物实现肝细胞特异性调控。

治疗窗口期研究突破
团队通过时间序列实验发现ULP的最佳干预窗口期为肝癌进展的G2期。在早期干预（术后6周）可完全逆转肝纤维化进程，而在晚期干预（术后24周）仍能显著缩小肿瘤体积。这种时间依赖性机制为临床分期治疗提供了理论依据。特别值得关注的是，ULP联合PD-1抑制剂在晚期HCC模型中展现出协同增效作用，客观缓解率（ORR）提升至68.7%。

质量控制体系构建
研究团队建立了严格的ULP质量控制标准，包括：1）分子量分布范围（12-18万Da）；2）糖基组成标准差（<5%）；3）无热原蛋白污染检测。通过HPLC-ICP-MS联用技术，首次鉴定出ULP中的 trace elements（Fe、Zn、Se等）含量与抗肿瘤活性呈正相关，为标准化生产提供了科学依据。

该研究在机制解析和转化应用方面取得重要进展，但仍需在以下方面深化：1）ULP的分子机制三维结构解析；2）肠道菌群代谢物与mirna的分子互作网络；3）临床前药代动力学研究。未来可结合单细胞测序和空间代谢组学技术，进一步揭示ULP作用的细胞特异性与微环境互作机制，为开发新一代肝癌治疗药物奠定理论基础。