纤毛磷脂酰肌醇途径调控原发性纤毛中多囊蛋白的剂量

《ASN Publications》：A Ciliary Phosphoinositide Pathway Regulates the Dosage of Polycystins in Primary Cilia

ADPKD治疗新策略：抑制INPP5E或激活PIPKIγ可提升PC复合体在 cilium 的表达并抑制囊泡形成。

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摘要 通俗语言总结

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背景

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）主要是由PKD1和PKD2基因突变引起的，这两种基因分别编码PC1和PC2蛋白。PC1和PC2蛋白会组装成一种阳离子通道复合物，这种复合物主要存在于初级纤毛中，而初级纤毛是一种与多种发育疾病（包括ADPKD）相关的感覚器官。越来越多的证据表明，纤毛中的功能性PC复合物对于防止肾脏囊肿的形成至关重要，这意味着提高纤毛中PC复合物的含量可能有助于改善ADPKD的发病机制。然而，目前尚不清楚PC复合物在纤毛中的定位机制及其稳态调节的分子基础。

方法

本研究使用间接免疫荧光显微镜技术监测了肾上皮细胞中PC1和PC2蛋白在纤毛中的含量，并通过卵母细胞的电生理学分析来检测PC复合物的通道活性。同时，利用体外 3D-Matrigel细胞模型和体外小鼠胚胎肾脏模型来观察肾脏中的囊肿形成过程。

结果

抑制INPP5E或激活PIPKIγ可以增加正常肾上皮细胞以及携带ADPKD突变细胞的纤毛中PC复合物的含量，这些突变会影响PC蛋白向纤毛的运输，例如GANAB基因的失活和PKD1基因的p.Arg3277Cys (RC)突变。PC1^RC蛋白在体外条件下能与PC2蛋白形成复合物并表现出正常的通道活性。一种能够增加纤毛中PC1和PC2蛋白含量的INPP5E抑制剂，在体外实验中抑制了Forskolin诱导的IMCD3细胞囊肿形成，并减少了体外条件下Pkd1^RC/RC小鼠胚胎肾脏中的囊肿形成。

结论

我们的研究表明，通过调节纤毛中的磷脂酰肌醇信号通路来增加PC蛋白的含量，能够增强PC蛋白的功能，并在体外条件下抑制肾上皮细胞的囊肿形成。

通俗语言总结常染色体显性多囊肾病（ADPKD）与PKD1和PKD2基因的突变有关，这些突变会影响肾脏细胞纤毛中的阳离子通道复合物。本研究探讨了通过增加纤毛中这些复合物的含量来预防肾脏囊肿形成的方法。研究发现，抑制INPP5E或激活PIPKIγ可以提升携带ADPKD突变细胞的纤毛中PC1和PC2蛋白的含量。此外，INPP5E抑制剂还能减少细胞和小鼠肾脏模型中的囊肿形成。这些发现表明，针对纤毛中的磷脂酰肌醇信号通路可能有助于增强PC复合物的功能，从而有望用于治疗ADPKD。

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