利用基于多层次结构的虚拟筛选方法鉴定新型VPS4抑制剂

《Molecular Diversity》：Identification of novel VPS4 inhibitors using multi-tiered structure based virtual screening

Vacuolar protein sorting 4 (VPS4)是AAA-ATP酶，介导ESCRT-III解聚，与自噬体闭合和溶酶体修复相关。异常表达与癌症进展和预后差相关，是潜在抗癌靶点。本研究采用基于结构的虚拟筛选、分子动力学模拟和药代动力学分析结合体外筛选，发现化合物comp-23能有效抑制VPS4B酶活性（IC50=12.84±2.51 μM），并通过蛋白-配体相互作用分析和分子动力学模拟揭示Ala137、Gly177、Glu179、Asn279和His313等ATP结合位点为关键作用位点，为后续优化提供候选化合物。

　　

摘要

液泡蛋白分选4（VPS4）是一种AAA-ATP酶，它介导ESCRT-III的解体过程，这一过程对于自噬体闭合和内溶酶体修复等膜重塑事件至关重要。VPS4的异常表达与癌症进展和不良预后相关，因此VPS4可能成为抗癌治疗的靶点。迄今为止，报道的VPS4抑制剂非常少，因此迫切需要识别和开发新的VPS4抑制剂。在这项研究中，我们采用了一种多层次的结构基于虚拟筛选策略，结合分子动力学模拟、药代动力学分析以及体外筛选方法来发现新的VPS4抑制剂。所发现的抑制剂comp-23能够有效抑制VPS4B的酶活性，其IC₅₀值为12.84?±?2.51 μM。蛋白质配体相互作用分析和分子动力学模拟表明，Ala137、Gly177、Glu179、Asn279和His313等ATP结合位点是该化合物结合的关键残基。Comp-23可作为进一步优化的候选化合物，以探索其与VPS4相关的功能。