通过计算方法鉴定葫芦素S和Kammogenin为具有生物活性的 focal adhesion kinase 2（FAK 2）抑制剂，可用于靶向癌症治疗

《Molecular Diversity》：Computational identification of Cucurbitacin S and Kammogenin as bioactive focal adhesion kinase 2 inhibitors for targeted cancer therapy

基于11,699种印度药用植物成分的系统虚拟筛选，鉴定出Cucurbitacin S和Kammogenin为高亲和力FAK2抑制剂。研究结合分子对接、ADMET评估、PASS预测及分子动力学模拟，证实两者稳定结合关键残基（Asp549），具有显著抗癌及抗炎活性，其热力学参数与参考抑制剂PF-562271相当，为开发植物源性FAK2抑制剂提供新思路。

　　

摘要

焦点粘附激酶2（FAK2）是一种非受体酪氨酸激酶，它调控着包括细胞粘附、迁移、增殖和存活在内的关键致癌过程，并且在多种癌症类型中经常过度表达。针对其ATP结合位点和活性位点已成为一种有前景的治疗策略。在此，我们对来自印度药用植物的11,699种植物成分进行了系统的虚拟筛选，以鉴定出有效的FAK2抑制剂。基于结合亲和力，对接分析筛选出了候选化合物；随后进行了药代动力学分析（ADMET）和生物活性预测（PASS）。两种化合物——葫芦素S和Kammogenin——表现出强烈的结合亲和力（分别为?9.5和?9.3 kcal/mol），并且具有良好的ADMET特性，同时预测具有抗癌和抗炎活性。详细的相互作用研究表明，这些化合物能够稳定地结合到关键残基上，包括活性位点中的Asp549。300纳秒的分子动力学模拟证实了FAK2-化合物复合物的稳定性和紧凑性，且结构变化极小。关键动力学分析表明，在配体结合后构象灵活性降低，而MM-PBSA计算结果显示结合自由能有利。与参考抑制剂PF-562271的比较分析表明这两种植物化学物质具有治疗潜力，但还需通过实验验证。这些发现表明，葫芦素S和Kammogenin是开发植物来源FAK2抑制剂的有希望的先导化合物；然而，由于这是一项基于计算的理论研究，结果需要进一步的实验验证来确认其治疗潜力。