B细胞耗竭疗法下蜂毒免疫疗法成功诱导耐受：Ofatumumab治疗多发性硬化患者的突破性案例

《Allergo Journal International》：Tolerance induction by insect venom immunotherapy under B-cell depletion with an anti-CD20 antibody

本文报道一例接受抗CD20抗体Ofatumumab治疗的MS患者，通过蜂毒免疫疗法(AIT)成功诱导免疫耐受的案例。研究证实，在B细胞耗竭环境下，定期过敏原刺激仍可促进阻断性IgG抗体生成，患者经12个月AIT后蜂毒挑战试验表现良好。该发现为自身免疫疾病患者合并过敏性疾病时的治疗策略提供了新思路。

　　

对于患有严重昆虫毒液过敏的患者，过敏原免疫疗法（AIT）是诱导长期耐受的关键手段。然而，当患者同时患有自身免疫性疾病需要接受免疫抑制治疗时，AIT的应用就面临重大挑战。特别是使用抗CD20单抗（如Ofatumumab）进行B细胞耗竭治疗的多发性硬化（MS）患者，传统观点认为这类药物会削弱AIT的核心机制——过敏原特异性IgG抗体的产生。

在这一临床困境下，德国马尔堡大学的研究团队在《Allergo Journal International》发表了一项突破性案例研究。一名50岁的女性农民和长期养蜂人，在经历蜜蜂叮咬引起的I级过敏反应后，又被诊断为原发性进展型MS，需要接受Ofatumumab治疗。面对患者因职业需要频繁接触蜜蜂的高风险状况，医疗团队决定在B细胞耗竭治疗背景下尝试蜂毒AIT。

研究人员采用超速免疫疗法方案，在启动Ofatumumab治疗7个月后开始蜂毒AIT。维持治疗阶段每月注射100μg蜂毒提取物，并与Ofatumumab用药间隔约2周。令人惊喜的是，尽管患者处于B细胞耗竭状态，AIT仍显示出显著的免疫调节效果。

监测数据显示，蜂毒特异性IgE抗体持续下降，而作为耐受诱导关键指标的蜂毒IgG抗体则稳步上升。更重要的是，这些IgG抗体表现出功能性阻断活性，能够抑制过敏原与IgE的结合。AIT启动12个月后的叮咬激发试验证实了临床耐受的成功建立。

该研究采用的关键技术方法包括：通过皮肤点刺试验和皮内试验进行过敏原检测，使用免疫CAP技术定量血清特异性IgE抗体及其组分，采用超速免疫疗法方案进行脱敏治疗，通过体外阻断实验评估IgG抗体的功能性活性，以及进行蜂毒叮咬激发试验验证临床耐受效果。

免疫学参数动态变化

研究发现，AIT启动后6个月，蜂毒及其组分（Api m 1、Api m 2、Api m 3、Api m 5、Api m 10）的特异性IgE抗体水平显著降低。蜂毒IgG抗体作为体液免疫替代参数持续升高，体外实验证实其具有阻断过敏原与IgE结合的功能活性。

临床耐受验证

AIT启动12个月后进行的叮咬激发试验被良好耐受，证明在Ofatumumab治疗背景下，通过AIT成功诱导了临床耐受。这一结果同时在体外和离体实验中得到验证。

安全性监测

AIT启动约2个月后，患者出现MS病情加重，经短期大剂量静脉糖皮质激素（泼尼松1000mg/天，连续5天）治疗后控制。8个月后的随访磁共振成像显示疾病稳定，无新发病灶。

该案例首次证明，在抗CD20抗体Ofatumumab导致的B细胞耗竭环境下，通过规律性过敏原刺激仍可成功诱导免疫耐受。研究者认为，每4周一次的过敏原注射可能持续促进了保护性B细胞应答。超速免疫疗法在2天内通过多次递增剂量注射累计超过400μg蜂毒，可能增强了残留CD20阳性B细胞向IgG产生浆细胞的分化。

值得注意的是，由于记忆B细胞同样表达CD20，停止AIT后可能存在耐受丧失的风险，因此可能需要终身AIT维持阻断性抗体产生。然而，骨髓中长期存活的不表达CD20的浆细胞可能持续分泌过敏原特异性IgG，提供持久保护。

这一发现具有重要临床意义，为自身免疫疾病患者合并过敏性疾病时的治疗决策提供了新证据。它挑战了免疫抑制治疗作为AIT绝对禁忌证的传统观念，展示了在严密监测下个体化治疗的可能性。该案例为类似临床情境的治疗策略制定提供了宝贵参考，突显了精准医疗在复杂免疫疾病管理中的重要性。