新生儿缺氧缺血性脑病中铁死亡的机制及维生素D/VDR信号的治疗潜力探析

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Ferroptosis in Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: Mechanisms and the Therapeutic Potential of Vitamin D/VDR Signaling

本研究聚焦新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）中铁死亡的关键作用，系统探讨了维生素D（VD）及其受体（VDR）通过调控Nrf2/HO-1通路、GPX4活性及铁/脂代谢等机制抑制神经元铁死亡的多靶点神经保护潜力。研究为HIE的辅助治疗提供了新策略，对改善患儿远期神经发育结局具有重要意义。

　　

新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是导致新生儿死亡和长期神经功能障碍的主要原因，全球发病率在低收入国家高达千分之26-31。尽管亚低温治疗（TH）是目前唯一公认的干预手段，但其治疗时间窗狭窄（出生后6小时内），且约40-50%的患儿仍无法避免严重后遗症。这一临床困境驱动研究者深入探索HIE的分子机制，尤其是近年来备受关注的铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式。

铁死亡在HIE中的作用复杂而关键：缺氧缺血后，细胞内铁超载通过芬顿反应产生活性氧（ROS），脑内富含的多不饱和脂肪酸（PUFAs）在ACSL4和脂氧合酶（LOXs）作用下发生脂质过氧化（LPO），同时胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System Xc^-）功能受损导致谷胱甘肽（GSH）合成减少，进而抑制关键抗氧化酶GPX4的活性。此外，上游信号通路如Nrf2抗氧化通路被抑制，而TLR4/NF-κB炎症通路和内质网应激（ERS）被激活，共同加剧铁死亡进程。

本研究通过系统文献综述，首次整合了维生素D（VD）及其受体（VDR）作为多靶点调控因子在抑制HIE铁死亡中的潜力。临床数据显示，HIE患儿及其母亲普遍存在VD缺乏，且血清VD水平与脑损伤严重程度负相关。机制上，VD/VDR信号不仅通过激活Nrf2/HO-1通路增强GPX4等抗氧化基因表达，还能直接转录调控GPX4，同时调节铁代谢相关蛋白（如TFRC、FTH）和炎症因子，形成协同神经保护网络。

主要研究技术方法

研究通过PubMed、Web of Science和Scopus数据库系统性检索截至2025年8月的文献，聚焦HIE、铁死亡及VD/VDR相关英文原创研究与综述。分析涵盖临床观察性研究（如患儿血清VD水平与MRI损伤关联）、新生儿大鼠HIBD模型（如缺氧缺血后脑组织铁沉积及GPX4活性检测）以及细胞模型（如OGD/R诱导的HT-22神经元铁死亡）。关键实验技术包括分子生物学（Western blot、qPCR）、组织化学（Perls'铁染色）、代谢组学（脂质过氧化物标记物4-HNE/MDA检测）及药理学干预（如铁螯合剂deferoxamine、TLR4抑制剂TAK-242）。

研究结果

1. 铁死亡在HIE中的核心机制

铁代谢紊乱：HIE患儿脑内基底节区和白质出现明显铁沉积。动物模型中，TFRC表达上调、ferritin下降，铁螯合剂deferoxamine可减轻神经元损伤。

脂质代谢异常：脂质过氧化产物MDA和4-HNE升高，ACSL4和LOXs酶活性增强促进PUFA过氧化，抑制剂NAC或基因敲低可缓解损伤。

System Xc^--GSH-GPX4轴失调：缺氧导致SLC7A11和GPX4表达下降，GPX4失活直接触发铁死亡，而Liproxstatin-1等抑制剂能恢复轴功能并改善神经功能。

2. 上游通路调控铁死亡

Nrf2通路的核心作用：Nrf2激活后促进GPX4转录，resveratrol、catalpol等药物通过SIRT1/Nrf2或PI3K/Nrf2轴发挥抗铁死亡作用。

TLR4/NF-κB的炎症联动：TLR4激活NF-κB并上调脂钙蛋白2（LCN2），促进炎症和铁死亡，抑制剂TAK-242可双重缓解两者。

内质网应激的促死亡角色：ERS激活CHOP-CHAC1轴降解GSH，ERS抑制剂4-PBA能减轻HIBD模型中的铁死亡标志物积累。

3. VD/VDR信号的整合性调控

VD缺乏与HIE严重程度正相关，补充VD可升高脑内GSH、降低LPO。机制上，VD/VDR直接结合维生素D反应元件（VDREs）调控GPX4转录，并间接激活Nrf2通路。VDR基因敲除小鼠丧失VD的神经保护作用，证实其必要性。

结论与展望

本研究系统阐述了铁死亡作为HIE二级损伤核心机制的网络式调控，而VD/VDR信号通过多靶点干预（抗氧化、铁代谢调节、抗炎）展现出协同治疗潜力。尽管临床前证据充分，但VD在新生儿中的安全性、剂量及长期疗效仍需随机对照试验验证。未来研究应聚焦VD/VDR与铁死亡通路的具体交互机制，并开发实时生物标志物指导个体化治疗。该成果为突破HIE治疗瓶颈提供了理论依据和创新方向。