综述：帕金森病中的非编码RNA：发病机制、外泌体和治疗前景

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Non-coding RNAs in Parkinson's Disease: Pathogenesis, Exosomes, and Therapeutic Horizons

本综述系统阐述了非编码RNA（ncRNA），包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA），在帕金森病（PD）发病机制中的核心作用。文章重点分析了ncRNA如何调控α-突触核蛋白（α-syn）聚集、线粒体功能障碍、神经炎症等关键通路，并深入探讨了外泌体（exosome）作为ncRNA载体在细胞间通讯、疾病传播以及作为生物标志物和治疗工具的巨大潜力。文章不仅总结了当前证据，还批判性地评估了该领域面临的挑战（如生物标志物验证、治疗递送）并展望了未来研究方向，为开发PD新型诊疗策略提供了重要见解。

　　

非编码RNA：帕金森病中的关键调控者

帕金森病（PD）是一种复杂的神经退行性疾病，其典型病理特征包括黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失以及由α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集形成的路易体。近年来，非编码RNA（ncRNA）——即不编码蛋白质的RNA分子——在PD发病机制中的重要作用日益凸显。这些分子，主要包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA），通过精细调控基因表达，深度参与了PD的核心病理过程。

核心致病机制的调控

α-突触核蛋白与蛋白质清除的调控

ncRNA网络对α-syn的稳态维持至关重要。例如，miR-7和miR-153被证实可以直接靶向SNCA基因（编码α-syn的基因）的3‘-非翻译区（3’-UTR），从而抑制α-syn的表达。当这些miRNA的表达下调时，会导致α-syn蛋白水平升高，促进其异常聚集。相反，某些lncRNA如MALAT1和NEAT1则通过充当“分子海绵”或竞争性内源RNA（ceRNA）发挥作用，它们通过吸附如miR-124等具有神经保护作用的miRNA，间接导致α-syn积累和神经元凋亡。在蛋白质清除方面，miR-214-3p的上调通过抑制自噬关键蛋白ATG3的表达，损害了细胞的自噬功能，加剧了毒性蛋白的堆积。同样，miR-3473b通过靶向小胶质细胞受体TREM2，间接抑制了自噬启动激酶ULK1，进一步削弱了细胞的清理能力。这些研究共同表明，ncRNA的失调能够严重破坏神经元处理异常蛋白的能力。

线粒体功能障碍与氧化应激

线粒体质量控制在多巴胺能神经元存活中扮演着关键角色。PINK1-PRKN通路介导的线粒体自噬（mitophagy）是清除受损线粒体的核心机制。研究发现，miR-29家族能够直接靶向线粒体自噬必需基因ATG9A，其过表达会抑制这一保护性通路。此外，miR-376a通过靶向线粒体生物发生的主调控因子PGC1α和TFAM，影响线粒体功能，其表达水平的变化与PD严重程度相关。环状RNA也深度参与线粒体稳态的维持。例如，circEPS15在PD患者血浆中表达下调，且与运动症状严重程度呈负相关。其保护机制在于能够海绵吸附miR-24-3p，从而稳定PINK1的表达，增强PINK1-PRKN介导的线粒体自噬。而circ_0054220则通过海绵miR-625和miR-145，上调其共同靶点HMGA1，进而促进神经元功能障碍。

神经炎症

慢性神经炎症是推动PD进展的重要因素，而小胶质细胞的异常激活是炎症的核心。研究表明，miR-218-5p在PD模型中具有神经保护作用，其过表达可以抑制小胶质细胞的激活。机制上，miR-218-5p直接靶向Ddx41，从而抑制了促炎的I型干扰素（IFN-I）信号通路。在lncRNA方面，RMST在PD大鼠黑质中表达上调，抑制RMST能够减轻神经炎症和氧化应激，这可能与调节Toll样受体（TLR）/NF-κB信号通路有关。另一lncRNA MEG8在PD患者血液中表达下调，它通过miR-485-3p/FBXO45轴调控小胶质细胞的炎症因子产生。

外泌体ncRNA：细胞间通讯的媒介

外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡，能够携带蛋白质、脂质和核酸（包括ncRNA）在细胞间传递信息，在PD中扮演着“双刃剑”的角色。一方面，外泌体可能参与α-syn病理的“朊病毒样”传播。研究显示，过表达α-syn的细胞所释放的外泌体中富含miR-19a-3p，这些外泌体被小胶质细胞摄取后，其中的miR-19a-3p会抑制PTEN/AKT/mTOR通路，损害受体细胞的自噬功能，从而加剧病理过程。另一方面，由于外泌体可以穿越血脑屏障，其携带的ncRNA为PD的液体活检提供了理想的生物标志物来源。例如，血清外泌体中的hsa-miR-4639-5p和lnc-MKRN2-42:1在PD患者中水平异常。更有前景的是，外泌体本身也可作为治疗工具。例如，来自健康星形胶质细胞的外泌体可以通过传递miR-200a-3p，抑制神经元中的促凋亡激酶MKK4，发挥神经保护作用。间充质干细胞（MSC）来源的外泌体也被改造用于递送保护性miRNA（如miR-100a-5p），以调节氧化应激通路。

挑战与未来方向

尽管ncRNA在PD中的研究取得了显著进展，但其向临床转化仍面临诸多挑战。在生物标志物开发方面，缺乏标准化的检测流程、区分PD与其他突触核蛋白病（如多系统萎缩）的特异性不足、以及确认外周ncRNA与中枢神经系统的直接关联都是亟待解决的问题。在治疗方面，最大的障碍是如何将RNA药物高效、特异性地递送到大脑中的目标细胞，同时避免因miRNA多靶点特性导致的脱靶效应。未来的研究需要转向更具临床相关性的模型（如iPSC来源的神经元），采用多组学整合分析来全面理解失调的分子网络，并积极探索利用工程化外泌体等天然递送系统来解决递送难题。

结论

非编码RNA无疑是帕金森病发病机制中不可或缺的调控者，它们精细 orchestrate 着从α-syn清除、线粒体功能到神经炎症在内的核心过程。其失调为开发新型生物标志物和治疗靶点提供了丰富的资源。虽然临床转化之路依然充满挑战，但通过整合的系统生物学方法，深入理解这些复杂的RNA网络，有望最终解锁ncRNA的潜力，为阻止帕金森病的进展带来新的希望。