通过基于片段的药物设计发现新的结构支架：羟甲基吲唑衍生物作为XOR/URAT1双重抑制剂

《Medicinal Chemistry Research》：New structural scaffold discovery via fragment-based drug design: Hydroxymethyl indazole derivatives as XOR/URAT1 dual inhibitors

本研究采用片段药物设计结合虚拟筛选，发现化合物A4对URAT1抑制效果与苯溴马隆相当，但对XOR抑制较弱。通过XOR分子对接优化，得到B8，其XOR抑制活性提升近两倍，但URAT1抑制活性显著下降。基于结构-活性关系，建议以B8和A4为候选化合物进行后续优化。

　　

摘要

高尿酸血症源于尿酸代谢紊乱，其中黄嘌呤氧化还原酶（XOR）和尿酸转运蛋白1（URAT1）分别是调控尿酸生成和重吸收的关键治疗靶点。目前单一靶点药物要么抑制XOR，要么抑制URAT1，而同时抑制这两种靶点的双靶点策略在临床上具有较大潜力。本研究采用基于片段的药物设计与虚拟筛选方法，获得了候选化合物A1至A4。其中，A4对URAT1的抑制作用较强（IC50 = 33.10 ± 7.82 μM），与苯溴马隆（IC50 = 21.67 ± 7.31 μM）相当；同时A4对XOR也有一定程度的抑制作用（IC50 = 20.73 ± 2.19 μM），但远弱于别嘌醇（IC50 = 1.43 ± 0.02 μM）。因此，第一轮优化工作主要集中在提升A4对XOR的抑制活性。通过对A4与XOR进行分子对接研究，设计并合成了化合物B1至B13，其中B8对XOR的抑制活性最强（IC50 = 10.14 ± 1.43 μM），约为A4的两倍。遗憾的是，B系列化合物对URAT1的抑制活性（IC50 = 10.14 ± 1.43 μM）显著低于A4。通过结构-活性关系分析，认为可以基于B8和A4进一步开展优化研究。

高尿酸血症源于尿酸代谢紊乱，其中黄嘌呤氧化还原酶（XOR）和尿酸转运蛋白1（URAT1）分别是调控尿酸生成和重吸收的关键治疗靶点。目前单一靶点药物要么抑制XOR，要么抑制URAT1，而同时抑制这两种靶点的双靶点策略在临床上具有较大潜力。本研究采用基于片段的药物设计与虚拟筛选方法，获得了候选化合物A1至A4。其中，A4对URAT1的抑制作用较强（IC50 = 33.10 ± 7.82 μM），与苯溴马隆（IC50 = 21.67 ± 7.31 μM）相当；同时A4对XOR也有一定程度的抑制作用（IC50 = 20.73 ± 2.19 μM），但远弱于别嘌醇（IC50 = 1.43 ± 0.02 μM）。因此，第一轮优化工作主要集中在提升A4对XOR的抑制活性。通过对A4与XOR进行分子对接研究，设计并合成了化合物B1至B13，其中B8对XOR的抑制活性最强（IC50 = 10.14 ± 1.43 μM），约为A4的两倍。遗憾的是，B系列化合物对URAT1的抑制活性（IC50 = 10.14 ± 1.43 μM）显著低于A4。通过结构-活性关系分析，认为可以基于B8和A4进一步开展优化研究。