Aβ 调节细胞外囊泡的蛋白质组谱，进而影响磷酸化介质

《Molecular Neurobiology》：Aβ Modulates Extracellular Vesicles Proteomic Profile Impacting Phosphorylation Mediators

阿尔茨海默病（AD）外泌体蛋白质组分析揭示GSK3β及磷酸酶调控网络变化，证实Aβ处理显著改变外泌体蛋白组成并影响AD进程。

　　

阿尔茨海默病（AD）的特征是老年斑和神经纤维缠结的形成，这些结构分别主要由β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集体和过度磷酸化的tau蛋白构成。AD的病理生理机制非常复杂，涉及多种与疾病进展相关的异常细胞通路。最近，细胞外囊泡（EVs）被认为可能是疾病发展的潜在因素。因此，本研究利用质谱技术分析了在用Aβ处理的N2a细胞中分离出的神经元EVs的蛋白质组，以模拟阿尔茨海默病的环境。生物信息学分析发现了参与信号转导、翻译后蛋白质修饰、蛋白质翻译和蛋白质降解的蛋白质。此外，Aβ处理导致与细胞骨架和线粒体动态、钙依赖性信号传导、磷酸化相关的蛋白质增多或减少，同时也影响了参与Aβ生成和聚集的蛋白质。通过比较Aβ处理前后EVs的蛋白质组与关键AD相关蛋白质的交集，发现糖原合成酶激酶3β（GSK3β）是这些蛋白质相互作用网络中的核心节点。进一步分析从EVs蛋白质组中得到的GSK3β相互作用组，发现蛋白质磷酸酶在模拟阿尔茨海默病的条件下是EVs中的重要成分。监测了EVs中GSK3β和蛋白质磷酸酶的活性，发现对照组与Aβ处理组之间存在显著差异。这些发现不仅表明EVs携带参与磷酸化过程的关键蛋白质，还表明Aβ处理改变了EVs的蛋白质组特征，可能影响AD的发展。EVs中的蛋白质组变化不仅有助于揭示阿尔茨海默病的发病机制，还有助于发现新的潜在治疗靶点。