SIRT1/PGC-1α轴的抑制通过Drp1依赖的线粒体分裂加剧机制，加重了氟和铝引起的神经毒性

《Molecular Neurobiology》：Inhibition of SIRT1/PGC-1α Axis Exacerbates Fluorine and Aluminium Induced Neurotoxicity via Drp1-dependent Aggravated Mitochondrial Fission

氟铝复合污染（FA）通过诱导线粒体分裂和功能障碍导致F2大鼠脑皮层病理改变，抑制GAP-43和Ng蛋白表达，并激活Drp1/Fis1/MFF通路。体外实验证实SIRT1/PGC-1α通路在调控线粒体分裂中起关键作用，而Mdivi-1可通过抑制线粒体分裂改善FA神经毒性。

　　

摘要

氟（F）和铝（Al）都具有神经毒性。氟和铝（FA）在自然和人为污染的环境中共同存在，可能影响人类的认知功能。然而，FA暴露如何损害第二代后代（F2）大鼠的空间学习和记忆的机制尚不清楚。线粒体对大脑功能至关重要，负责能量产生。过度的线粒体分裂可能导致功能障碍和神经元损伤。在本研究中，SD大鼠暴露于FA环境中，同时NG108-15细胞被预先转染过过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）siRNA或沉默信息调节因子1（SIRT1）siRNA，或用线粒体分裂抑制剂1（Mdivi-1）处理，然后再暴露于FA环境中。FA暴露导致大脑皮层出现组织病理学和线粒体结构异常；GAP-43和Ng蛋白表达减少；引发线粒体功能障碍；dynamin相关蛋白1（Drp1）、分裂蛋白1（Fis1）和线粒体分裂因子（MFF）表达增加；并抑制神经元中参与p-Drp1（Ser637）和SIRT1/PGC-1α通路的蛋白表达。体外实验表明，沉默PGC-1α或SIRT1会加剧FA诱导的线粒体分裂。然而，使用Mdivi-1处理可以抑制线粒体分裂并缓解FA引起的线粒体功能障碍。这些发现表明，SIRT1/PGC-1α通路在调节线粒体分裂中起作用，并参与了FA诱导的神经毒性，突显了Mdivi-1对FA诱导的神经毒性的保护作用。

图形摘要

氟（F）和铝（Al）都具有神经毒性。氟和铝（FA）在自然和人为污染的环境中共同存在，可能影响人类的认知功能。然而，FA暴露如何损害第二代后代（F2）大鼠的空间学习和记忆的机制尚不清楚。线粒体对大脑功能至关重要，负责能量产生。过度的线粒体分裂可能导致功能障碍和神经元损伤。在本研究中，SD大鼠暴露于FA环境中，同时NG108-15细胞被预先转染过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）siRNA或沉默信息调节因子1（SIRT1）siRNA，或用线粒体分裂抑制剂1（Mdivi-1）处理，然后再暴露于FA环境中。FA暴露导致大脑皮层出现组织病理学和线粒体结构异常；GAP-43和Ng蛋白表达减少；引发线粒体功能障碍；dynamin相关蛋白1（Drp1）、分裂蛋白1（Fis1）和线粒体分裂因子（MFF）表达增加；并抑制神经元中参与p-Drp1（Ser637）和SIRT1/PGC-1α通路的蛋白表达。体外实验表明，沉默PGC-1α或SIRT1会加剧FA诱导的线粒体分裂。然而，使用Mdivi-1处理可以抑制线粒体分裂并缓解FA引起的线粒体功能障碍。这些发现表明，SIRT1/PGC-1α通路在调节线粒体分裂中起作用，并参与了FA诱导的神经毒性，突显了Mdivi-1对FA诱导的神经毒性的保护作用。

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