新型口服降糖药伊美格列明盐酸盐片剂在埃及人群中的生物等效性研究：首项中东及非洲地区数据

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Bioequivalence assessment of imeglimin hydrochloride tablet, a novel glimin-class antidiabetic agent

本研究针对伊美格列明在中东及非洲人群中药代动力学数据缺乏的问题，开展了随机、开放、两周期交叉生物等效性试验。结果显示，受试制剂与参比制剂在Cmax、AUC0-72和AUC0-inf的几何均值比（90% CI）均符合80-125%标准，个体内变异系数低至14-17%，证实两制剂生物等效。该研究为首个中东/非洲人群数据，为地区糖尿病治疗可及性提供重要依据。

　　

在全球范围内，糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）已成为十大死亡原因之一，其中2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）占病例总数的95%以上，在低收入和中等收入国家呈现快速上升趋势。尽管治疗手段不断进步，但药物相关不良反应和患者依从性差等问题，导致长期血糖控制效果仍不理想。伊美格列明（Imeglimin）作为格列明（glimin）类首个口服降糖药，通过改善线粒体生物能量学，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、保护β细胞功能、改善肌肉和肝脏的胰岛素敏感性，为T2D管理提供了新途径。该药已于2021年在日本获批上市，但其药代动力学（Pharmacokinetics, PK）数据此前主要局限于日本和高加索人群，在中东和非洲人群中的数据尚属空白。为解决这一问题，研究人员在埃及健康成年志愿者中开展了伊美格列明盐酸盐片剂的生物等效性（Bioequivalence, BE）研究，旨在评估本地生产的受试制剂（Glimcoza?）与参比制剂（Twymeeg?）是否具有等效性，从而为地区监管审批和提升该创新药物的可及性提供关键证据。本研究发表于《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》。

研究人员采用随机、开放、两序列、两周期交叉试验设计，在空腹条件下给予29名健康埃及成人志愿者单次口服500 mg受试或参比制剂，洗脱期为一周。主要技术方法包括：使用经过验证的液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆中伊美格列明的浓度；采用非房室模型分析计算药代动力学参数；通过几何均值比（Geometric Mean Ratio, GMR）及其90%置信区间（Confidence Interval, CI）判定生物等效性；并持续监测不良事件（Adverse Events, AEs）以评估安全性。

研究结果

药代动力学参数

受试与参比制剂的血药浓度-时间曲线高度重叠。受试制剂的最大血药浓度（C_max）为783.53±240.99 ng/mL，参比制剂为751.52±170.84 ng/mL；药时曲线下面积至72小时（AUC_0-72）分别为6419.2±2043.07 ng·h/mL和6270.69±1682.86 ng·h/mL；药时曲线下面积至无穷大（AUC_0-inf）分别为6554.91±2059.57 ng·h/mL和6434.08±1670.28 ng·h/mL。达峰时间（T_max）中位数均为3.5小时。AUC_0-t/AUC_0-inf比值均大于97%，表明72小时采样时长足以捕获绝大部分药物暴露量。

生物等效性评价

PK Parameter

Geometric Means

GMR% Test/Reference

90% CI

P-value

CVws%

Test* Glimcoza

Reference* Twymeeg?

C_max(ng/mL)

743.69

732.197

101.75

94.42-109.64

0.272

16.8%

AUC_0-72(ng.h/mL)

6059.404

6032.761

100.66

94.28-107.46

0.446

14.692%

AUC_0-inf(ng.h/mL)

6201.742

6207.213

100.13

93.77-106.92

0.536

14.74%

C_max、AUC_0-72和AUC_0-inf的GMR（90% CI）分别为101.75%（94.42%-109.64%）、100.66%（94.28%-107.46%）和100.13%（93.77%-106.92%），均落在80-125%的接受范围内。个体内变异系数（Intrasubject Variability, ISV）为14-17%。方差分析显示无序列、周期或制剂效应。T_max无统计学显著差异（p=0.128）。结论：两制剂生物等效。

安全性评价

所有报告的不良事件均为轻度，包括头痛、腹痛和低血压各1例（受试制剂），头痛2例、腹痛1例（参比制剂）。随访期实验室检查发现部分参与者出现轻度血红蛋白降低（31.03%）、白细胞减少（24.14%）等，但均与特定制剂无因果关系。无严重不良事件发生。

讨论与结论

本研究首次在埃及健康志愿者中证实了伊美格列明受试制剂与参比制剂的生物等效性，其药代动力学参数（如T_max为3.5小时，AUC_0-inf约6550 ng·h/mL）与日本和高加索人群的已有数据一致，支持该药在不同种族人群中的药代动力学特征稳定性。低个体内变异和高AUC捕获比例（>97%）增强了生物等效性结论的可靠性。安全性结果与全球III期TIMES项目一致，仅出现轻度、短暂不良事件，无新的安全性信号。

该研究填补了伊美格列明在中东和非洲人群中的药代动力学数据空白，为埃及等资源有限地区的监管审批提供了关键证据。本地生产制剂的可及性有望降低治疗成本，改善T2D患者的用药可及性。未来研究可进一步在T2D患者中评估其药代动力学和安全性，以验证真实世界中的制剂互换性。