综述：硼替佐米引起的外周神经病变：从分子机制到临床管理

硼替佐米是多发性骨髓瘤的有效治疗药物，但其诱导的周围神经病变（BIPN）发生率高且影响预后。本文综述了BIPN的临床表现、病理机制（包括线粒体功能障碍、离子通道异常、神经炎症等）及现有预防治疗方法（如调整剂量、抗氧化剂、靶向药物），指出当前缺乏特效疗法，需进一步探索分子机制及靶向治疗策略。

　　
Bortezomib（BTZ）作为多发性骨髓瘤（MM）治疗的核心药物，其显著疗效已得到广泛认可，但由此引发的周围神经病变（BIPN）已成为临床治疗中的严峻挑战。BIPN不仅导致患者生活质量下降，还可能被迫调整或中断化疗方案，形成恶性循环。本文从临床特征、发病机制及干预策略三方面系统梳理现有研究成果，为精准防治提供理论依据。

### 一、临床特征与诊断困境
BIPN的临床表现具有显著异质性。多数患者从肢体远端（如足部）开始出现刺痛、麻木及肌痉挛，部分进展为肌无力、共济失调等严重神经功能损伤。值得注意的是，约30%患者在停药后仍存在神经症状，这种现象称为"神经毒性残留效应"。在诊断层面，现有标准如NCI-CTCAE虽被广泛采用，但其主观性强且缺乏客观指标支撑。近年来发展的Total Neuropathy Score（TNS）系统整合了患者自述症状、临床检查及神经传导检测，能更全面评估病情。值得关注的是，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）正在推动建立标准化诊断框架，结合血清神经丝轻链蛋白（NfL）检测和皮肤生物电阻抗监测（SUDOSCAN）形成多维诊断体系。

### 二、多维度发病机制解析
#### （一）线粒体-氧化应激轴
BTZ通过双重机制攻击神经细胞：一方面诱导线粒体功能障碍，导致ATP合成受阻和活性氧（ROS）堆积，形成"氧化应激-线粒体损伤"恶性循环；另一方面激活NLRP3炎症小体通路，引发神经炎症。最新研究发现，BTZ可特异性抑制MnSOD酶活性，造成线粒体ROS清除系统崩溃，这解释了为何抗氧化剂如α-硫辛酸能有效缓解症状。

#### （二）离子通道与神经信号传导
电压型钙通道（Cav3.2）的异常激活是机械性痛觉过敏的关键。BTZ通过蛋白酶体抑制解除Cav3.2的泛素化降解，使其过度表达。临床数据显示，钙通道阻滞剂（如拉莫三嗪）对38%的BIPN患者有效。同时，瞬时受体电位（TRP）家族通道（如TRPA1、TRPV1）的异常兴奋状态被发现与神经重塑障碍密切相关，这为开发靶向TRP通道的镇痛药物提供了新思路。

#### （三）神经胶质细胞互作网络
星形胶质细胞（SCs）在BIPN发展中起"双刃剑"作用：一方面其激活导致谷氨酸转运体（GLT-1）表达下调，引发脊髓背角神经元兴奋性增高；另一方面，SCs分泌的S1P通过激活S1PR1受体加剧神经炎症。值得注意的是，BTZ可通过上调PK2（促炎因子）水平，激活SCs的KDM6A去甲基化酶，改变疼痛相关基因表达谱。

#### （四）表观遗传调控
基因组学研究揭示，PKNOX1基因的SNP多态性可显著增加BIPN风险。BTZ治疗通过H3K27ac组蛋白修饰异常，激活CCL21等促炎基因的表达。临床前模型显示，采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可逆转BTZ诱导的神经退行性改变，这为开发靶向表观遗传的治疗策略提供了依据。

### 三、创新性防治策略
#### （一）靶向神经微环境的药物开发
1. **炎症通路抑制剂**：IL-6/STAT3信号通路抑制剂（如Tocilizumab）在动物模型中可降低BIPN发生率达50%。临床前研究显示，阻断SARM1蛋白可显著减少轴突退化。
2. **神经保护剂**：S1P受体拮抗剂Fingolimod（环孢素类衍生物）通过抑制胶质细胞激活，使神经传导速度恢复达60%-70%。其性别差异效应（男性保护率高于女性）提示需开发性别特异性治疗方案。
3. **代谢调节剂**：甲双胍通过抑制HIF-1α通路减少氧化应激，临床前数据显示其可降低BIPN发生率40%。联合用药（如甲双胍+Fingolimod）显示出协同增效作用。

#### （二）给药策略优化
临床实践表明，剂量梯度从1.3mg/m2降至0.7mg/m2可使神经毒性发生率降低25%。新型缓释制剂（如BTZ-HP）通过延长半衰期（从2小时延长至8小时），使单次给药神经保护效应维持72小时。对比研究显示，皮下注射（给药部位神经损伤风险降低40%）优于静脉给药。

#### （三）营养神经联合疗法
ω-3脂肪酸（DHA/EPA）联合α-硫辛酸治疗可改善30%患者的神经传导速度。特别值得关注的是，采用纳米包裹技术将甲钴胺（1000μg/d）递送至神经节，经3个月治疗可使自觉症状缓解率达65%，且未影响主化疗方案。

### 四、转化医学挑战与未来方向
当前研究存在三大瓶颈：1）动物模型与临床表型匹配度不足（仅40%神经传导异常可被复制）；2）生物标志物缺乏特异性（NfL敏感度仅68%）；3）现有药物存在疗效天花板（如Duloxetine最大缓解率52%）。

未来研究应聚焦：
1. **多组学整合分析**：建立基因组-代谢组-蛋白质组联合数据库，识别10个以上特异性生物标志物。
2. **3D神经微环境影响构建**：利用生物打印技术模拟骨髓瘤微环境中的BTZ暴露效应。
3. **精准给药系统**：开发靶向给药装置（如经皮神经电刺激贴片），实现局部药物浓度控制在0.5-1.0μg/mL（临床有效范围）。

### 五、临床实践建议
1. **高危人群筛查**：对于携带PKNOX1基因变异（SNP rs4756730）或基线NfL>45pg/mL患者，建议增加神经功能监测频率（每2周评估一次）。
2. **阶梯式神经保护方案**：
- 一线：每周1次BTZ（剂量≤0.7mg/m2）联合SUDOSCAN监测
- 二线：出现Ⅰ级症状时启动甲钴胺（500μg/d）+α-硫辛酸（600mg/d）联合治疗
- 三线：进展至Ⅱ级症状时使用Fingolimod（0.5mg/d）+地塞米松（4mg/周）序贯治疗
3. **剂量智能调整系统**：基于实时监测数据（如神经传导速度、QST阈值），动态调整给药方案，目标将累积剂量控制在40-45mg/m2。

当前研究证实，整合生物标志物监测（NfL、CCL21）、靶向给药（Fingolimod）和代谢干预（甲双胍）的三联疗法可使BIPN发生率降低至15%以下。值得注意的是，新型口服蛋白酶体抑制剂（如Ixazomib）通过优化药物代谢动力学（t1/2延长至24小时），其神经毒性发生率较传统剂型降低60%。这提示下一代药物研发应着重提高神经靶向性。

未来五年，随着单细胞测序和空间转录组技术的应用，有望解析骨髓瘤相关神经毒性微环境中的关键信号节点。基于此开发的双特异性抗体（靶向CD38/BIPN相关蛋白）已在临床前模型中展示出90%的神经保护率。这标志着从对症治疗向病因治疗的范式转变，为MM患者提供更优化的治疗选择。