综述：肿瘤微环境介导的前列腺癌免疫逃逸与耐药性：机制、交互作用与治疗机遇

《Clinical and Experimental Medicine》：Tumor microenvironment-mediated immune evasion and resistance in prostate cancer: mechanisms, cross-talk, and therapeutic opportunities

本综述系统阐述了前列腺癌(PCa)中高度协同且冗余的免疫抑制肿瘤微环境(TME)网络，该网络是疾病进展和免疫治疗耐药的核心驱动因素。文章整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间多组学等前沿技术，深入剖析了TME的细胞（如TAMs、MDSCs、CAFs、Tregs）与分子（如PD-1/PD-L1、TGF-β、代谢重编程）组分及其相互作用。基于此，作者提出了一个整合TME分型与精准治疗策略的框架，强调通过联合免疫检查点抑制剂(ICIs)、基质靶向、代谢调节等多维度“网络干预”策略，以克服免疫抵抗，改善患者预后。

　　

肿瘤微环境介导的前列腺癌免疫逃逸与耐药

前列腺癌(PCa)是全球男性中发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤。尽管在局部治疗、雄激素剥夺疗法(ADT)和新型雄激素受体(AR)靶向药物方面取得了进展，但对于晚期患者，治疗耐药性仍然是不可避免的挑战。尤其令人瞩目的是，免疫检查点抑制剂(ICIs)在多种实体瘤中取得了革命性成功，但在转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中疗效甚微，客观缓解率很少超过个位数。这种差异凸显了针对前列腺癌独特生物学特性开发有效免疫治疗策略的迫切性。

免疫抑制性肿瘤微环境的构成

越来越多的证据表明，免疫抑制性肿瘤微环境(TME)是这种治疗耐药性的主要驱动因素。关键之处在于，前列腺癌中的TME并非独立的免疫抑制元素的简单集合，而是一个高度协同和冗余的功能网络。这个网络由多样的细胞群体、分子介质和非细胞成分组成，展现出强大的适应能力。针对该网络中单一节点的治疗，常常导致替代通路的代偿性上调，这解释了单药治疗成功率有限的原因。

与许多对ICIs敏感的肿瘤所具有的“炎症性”TME不同，前列腺癌通常表现为“冷”的免疫微环境，其特征是稀疏的肿瘤浸润淋巴细胞、受损的抗原呈递、富集的免疫抑制性髓源性抑制细胞(MDSCs)、增加的调节性T细胞(Tregs)以及复杂的基质重塑。

细胞与分子组分：协同作用的免疫抑制联盟

肿瘤相关髓系细胞：TAMs与MDSCs

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是前列腺癌TME中的主要髓系细胞群体，其浸润密度与晚期疾病阶段、生化复发和不良预后密切相关。单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示了其动态的极化连续谱，而非严格的M1/M2二分法，其中包括具有混合免疫调节特征的TREM2阳性巨噬细胞等过渡表型。典型的M2样TAMs表达CD163、CD204，在转移灶和骨转移微环境中富集。TME通过多种机制驱动M2极化，包括肿瘤来源的外泌体miR-21以及化疗后CSF-1R的激活。M2-TAMs通过分泌IL-10和TGF-β、通过STAT3上调PD-L1以及通过分泌CCL5招募MDSCs来抑制CD8阳性 T细胞的活化。

基质-免疫交互作用：CAFs与Tregs的协同效应

癌症相关成纤维细胞(CAFs)是前列腺癌TME中的关键基质成分，深刻影响免疫排斥和功能抑制。空间多组学分析识别出前列腺癌微环境中两个主要的CAFs亚群：基质重塑CAFs（αSMA阳性 CAV1阳性），通过细胞外基质(ECM)沉积形成物理屏障；以及免疫抑制性CAFs（FN1阳性 FAP阳性），通过驱动Treg细胞招募发挥免疫抑制作用。后者分泌TGF-β，损害CD8阳性 T细胞浸润，并分泌IL-6，驱动HIF-1α介导的肿瘤细胞与免疫细胞之间的代谢竞争。FAP阳性 CAFs通过诱导SPP1阳性 TAMs分泌CXCL12来招募Treg细胞，从而建立免疫抑制微环境；富含铁的CAFs通过分泌CCL2进一步增强此效应。在CAF调控的微环境中，FOXP3阳性 Tregs作为有效的抗肿瘤免疫抑制因子，与ADT和免疫治疗耐药密切相关。

免疫抑制细胞因子级联反应

前列腺癌中的细胞因子微环境主要由TGF-β和IL-10主导，它们共同调节免疫逃逸和肿瘤进展。在CRPC中，CAFs表现出过度活化的TGF-β信号，这与无复发生存期缩短和免疫检查点抑制剂耐药相关。IL-10由TAMs、MDSCs和调节性B细胞分泌，抑制抗原呈递和效应T细胞活化。TGF-β和IL-10的功能协同建立了一个自我强化的免疫抑制回路。

趋化因子导向的髓系细胞迁移

趋化因子CCL2和CXCL12在晚期前列腺癌中持续过表达，作为髓系和淋巴样细胞在TME内定位的空间组织者。CCL2/CCR2轴促进单核细胞招募并分化为M2样TAMs。CXCL12/CXCR4轴调节MDSCs向转移性骨部位的归巢，并促进促肿瘤巨噬细胞的极化。

免疫逃逸与治疗耐药的TME介导机制

免疫检查点过表达与信号交互

PD-1/PD-L1通路是前列腺癌免疫抑制性TME的基石。PD-L1表达具有异质性，高表达与更高的Gleason评分和不良预后等恶性临床病理特征相关。PD-L1与活化T细胞上的PD-1受体结合，诱导T细胞耗竭。尽管ICIs已彻底改变肿瘤学领域，但针对PD-1/PD-L1的ICIs在转移性CRPC患者中显示出有限疗效。关键耐药机制包括基线PD-L1阴性、免疫排斥以及代偿性免疫抑制通路的适应性上调。

CTLA-4是前列腺癌中另一个关键检查点，其功能主要通过两种机制介导：在Tregs中，它竞争性结合抗原呈递细胞表面的B7配体，抑制CD28介导的共刺激信号；在效应T细胞中，它直接减弱其活化。新兴的检查点通路，如淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)以及T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)，在强化免疫耗竭中的作用日益受到重视。B7-H3(CD276)在伴有PTEN/TP53缺失的前列腺癌中显著过表达。

代谢重编程与乳酸驱动的免疫抑制

前列腺癌中的代谢重塑显著影响免疫逃逸。在AR驱动的代谢需求下，肿瘤细胞即使在常氧条件下也表现出增强的糖酵解和乳酸产生。这种Warburg样表型被CAFs放大，CAFs分泌乳酸并促进磷酸甘油酸激酶1(PGK1)、乳酸脱氢酶(LDH)和单羧酸转运蛋白(MCT1和MCT4)等糖酵解酶的上调，从而实现CAFs与肿瘤细胞之间的代谢共生。过量的乳酸酸化TME，损害细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的运动和功能。

ECM重塑与免疫排斥

前列腺癌中的ECM，主要由胶原蛋白和透明质酸(HA)组成，通过物理和生化双重机制塑造免疫抑制。在物理层面，过度的胶原沉积（尤其是胶原VI）增加了组织硬度，阻碍了细胞毒性T细胞向肿瘤核心的迁移。在生化层面，ECM降解产物通过特定的受体介导信号通路介导免疫抑制：胶原片段通过结合LAIR-1受体抑制T细胞受体(TCR)信号，而COL10A1促进巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化。

肿瘤来源的外泌体作为移动的免疫抑制介质

肿瘤来源的外泌体是大小为30至150纳米的微小细胞外囊泡，作为移动的“分子信使”，通过递送生物活性物质改变免疫微环境。前列腺癌外泌体携带PD-L1、IL-8和TGF-β，可抑制CD8 T细胞的糖脂代谢，诱导MDSCs扩增，并通过激活AKT和STAT3等信号通路促进M2巨噬细胞极化。

先进技术：多维TME分析

单细胞转录组学通过解析细胞异质性和细胞间相互作用，彻底改变了前列腺癌TME的研究。它定义了具有特殊功能的异质性CAFs亚群和不同的TAMs表型。该技术进一步表征了T细胞状态，并将其空间分布图谱化以揭示逃逸机制。

空间转录组学将分子特征与组织结构联系起来，在组织学背景下以接近单细胞分辨率捕获基因表达。它揭示了空间受限的免疫逃逸机制，例如Treg与耗竭CD8阳性 T细胞在肿瘤边界附近的共定位。

多路复用成像和多模态平台提供高分辨率的结构、功能和分子数据，与空间组学互补，提供了前列腺癌TME的整体视图。多模态成像技术与机器学习算法的结合，在检测、分级和表征前列腺癌方面显示出更高的准确性。

精准治疗策略：重塑前列腺癌TME

ICIs联合治疗策略

鉴于前列腺癌免疫“冷”肿瘤的特性，ICIs单药治疗临床获益有限。目前的策略是探索ICIs与其他治疗方式的联合，以期协同增强抗肿瘤免疫反应。例如，放疗可增加抗原呈递和T细胞浸润，可能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，使其对ICIs敏感。PD-1抑制剂与多西他赛化疗联合在临床前模型中显示出协同抗肿瘤效应。对于存在同源重组修复缺陷的患者，PARP抑制剂与ICIs的联合也正在评估中。

先进模式：基质靶向剂与细胞治疗

为了克服免疫“冷”TME的耐药机制，研究已扩展到ICIs之外，包括先进的主动免疫疗法，主要是细胞治疗和癌症疫苗。工程化改造以识别肿瘤相关抗原（如PSMA）的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)在临床前和早期临床研究中显示出潜力。然而，前列腺癌的免疫抑制微环境对过继性T细胞的存活和疗效构成了重大挑战。

在细胞治疗的同时，肿瘤疫苗的开发在激活针对前列腺癌的特异性免疫反应方面取得了显著进展。美国FDA批准的自体细胞疫苗sipuleucel-T是CRPC治疗的一个里程碑。随后开发的疫苗平台靶向多种肿瘤相关抗原，如PSMA、STEAP1和AR-V7，以扩大抗原靶点范围并增强免疫原性。尽管大多数疫苗疗法在单药治疗时临床疗效有限，但将疫苗与其他免疫调节疗法（如ICIs、ADT或靶向MDSCs的药物）整合，可以协同增强抗肿瘤免疫力并改善临床结果。

新兴前沿：代谢调节与ECM重塑

基质重塑剂和代谢抑制剂的开发代表了破坏TME为前列腺癌细胞提供支持性微环境的前沿方法。基质重塑剂通过靶向ECM成分或其调节因子，可以改变TME的物理和生化景观。例如，靶向GRP78/SPARC/IL-6轴或调节cGMP信号通路的药物显示出潜力。

在代谢方面，针对关键代谢酶和通路（如脂肪酸延伸酶ELOVL5、脂质合成调节因子SREBF1、葡萄糖转运蛋白GLUT1和谷氨酰胺酶）的小分子抑制剂，通过破坏癌细胞的代谢灵活性并增强对常规治疗的敏感性，在临床前和早期临床研究中显示出疗效。

结论与展望

前列腺癌是高度协同且冗余的免疫抑制TME网络在疾病进展和免疫治疗耐药中起关键作用的典型范例。过去十年，我们对前列腺癌TME的理解已显著深化，揭示了一个由多样细胞群体、分子介质和非细胞成分构成的多维生态系统。单细胞和空间多组学技术的进步在揭示TME内的异质性和复杂调控网络方面发挥了关键作用。

当前研究领域的一个共识是倡导多靶点联合策略，同时破坏免疫抑制网络的多个节点，例如将免疫检查点阻断与基质重编程和代谢调节相结合。这些策略在临床前模型和早期临床试验中已显示出前景。除了规避免疫耐药机制，它们旨在重塑TME以增强其免疫反应性，从而提高前列腺癌免疫治疗的整体疗效。

未来的努力应集中于利用先进的组学技术和临床研究，推动这些发现向个体化、基于精准医疗的干预措施转化，最终改善前列腺癌患者的预后。跨学科合作将加速可操作靶点的识别、联合疗法的优化以及患者分层策略的完善。