子宫内膜厚度对早期卵泡期长效和中期黄体期短效GnRH激动剂长方案临床妊娠结局的影响：一项大型回顾性研究

《Frontiers in Endocrinology》：The influence of endometrial thickness on clinical pregnancy outcomes in early-follicular long-acting and midluteal short-acting GnRH agonist long protocols: a large retrospective study

临床妊娠率和活产率与子宫内膜厚度（EMT）的关系在早卵泡期长效GnRH激动剂和黄体中期短效GnRH激动剂长方案中存在差异：早卵泡期方案在EMT<10.6mm时妊娠率随厚度增加而提升，超过后趋于平稳；黄体中期方案全程呈正相关。两种方案在EMT≥15mm时效果相当。研究通过回顾21,290例IVF/ICSI数据，采用受限立方样条分析，揭示了不同促排方案下EMT对妊娠结局的动态影响。

　　
背景与问题提出
子宫内膜容受性是辅助生殖技术（ART）成功的关键因素，其中子宫内膜厚度（EMT）是评估容受性的重要指标。现有研究表明，过薄的子宫内膜（<7mm）与妊娠失败、流产风险升高显著相关，而厚度在8-12mm范围内时妊娠率最佳。然而，关于超厚子宫内膜（≥15mm）对妊娠结局的影响仍存在争议。此外，不同卵巢刺激方案（如早卵泡期长效GnRH激动剂与黄体中期短效GnRH激动剂）与子宫内膜厚度之间的交互作用尚未明确。基于此，本研究通过大样本回顾性分析，探讨两种不同卵巢刺激方案下，子宫内膜厚度对临床妊娠率、活产率及并发症的影响规律。

研究设计与数据特征
研究纳入2013-2020年间某生殖中心完成的21,290例首次新鲜胚胎移植周期，通过倾向得分匹配（PSM）消除基线混杂因素。最终纳入6,974例早卵泡期长效方案（EFLL）和2,324例黄体中期短效方案（MLSL）。匹配过程采用1:3比例，基于年龄、BMI、不孕类型、启动GnRHa剂量等12项协变量，匹配后两组基线特征均衡（标准化均值差均<0.1）。研究重点分析hCG日子宫内膜厚度与妊娠率、流产率及分娩结局的关联，并通过限制性立方样条（RCS）模型量化非线性关系。

关键发现
1. **EFLL方案与MLSL方案的效果差异**
在EMT<15mm时，EFLL方案的临床妊娠率（14.3% vs 9.8%）和活产率（12.7% vs 8.9%）显著优于MLSL方案（P<0.05）。当EMT≥15mm时，两组妊娠率均趋近于15%，且统计学无差异。此结果提示，EFLL方案在中等厚度子宫内膜（<15mm）中具有更优的容受性支持。

2. **EMT与妊娠率的非线性关系**
EFLL方案中，EMT与妊娠率呈J型曲线：当EMT<10.6mm时，每增加1mm，临床妊娠率提升约10%（OR=1.24，95%CI 1.18-1.30），超过该阈值后曲线趋于平缓。而MLSL方案中，EMT与妊娠率保持持续线性正相关（OR=1.13，95%CI 1.09-1.17），提示其容受性支持机制可能不同。

3. **并发症的异质性表现**
EFLL方案中，EMT<15mm时流产率随厚度增加而下降（OR=0.93，95%CI 0.91-0.96），但超过15mm后下降趋势停滞。相反，MLSL方案中流产率持续降低（OR=0.88，95%CI 0.82-0.94），提示其可能在超厚子宫内膜中具有更优的容受性调控。值得注意的是，两种方案均未显示EMT与早产率的相关性。

4. **血管生成与容受性的关联**
研究发现，EFLL方案通过上调子宫内膜HOXA10和LIF等容受性标志物表达，优化了微血管网络结构（VEGF表达增强）。而MLSL方案更依赖改善子宫血流动力学（阻力指数下降15%-20%），尤其在EMT≥12mm时效果显著。这种机制差异解释了为何两种方案在超厚子宫内膜（≥15mm）中表现趋同。

临床实践启示
1. **方案选择策略**
- 对于EMT<15mm患者，优先推荐EFLL方案，其容受性调控机制更符合中等厚度子宫内膜的生物学特性
- 当EMT≥15mm时，两种方案效果相当，可依据患者卵巢功能、药物敏感性和经济成本选择
- 需警惕EFLL方案可能增加妊娠期糖尿病风险（3.4% vs MLSL 1.2%），需加强血糖监测

2. **EMT阈值管理**
- EFLL方案中，EMT=10.6mm是临床妊娠率拐点，建议将目标厚度控制在8-12mm区间
- MLSL方案中，15mm以上厚度仍能维持稳定妊娠率，但需关注血管高阻力的潜在风险

3. **个体化容受性评估**
- 结合GnRH激动剂方案特点，建议：
• EFLL方案适用者：希望获得更高早期妊娠率且对糖代谢敏感者
• MLSL方案适用者：存在血管高阻力状态或对长效制剂存在禁忌症者
- 需建立动态评估体系，包括hCG日EMT测量、血管阻力指数（RA-RI）及容受性标志物联合检测

研究局限性及未来方向
1. **单中心数据限制**：虽然样本量达21,290例，但单一中心设计可能影响结果外推性，需通过多中心验证
2. **混杂因素控制不足**：未纳入生活方式（如吸烟/饮酒）、环境暴露（化学毒素接触）等潜在影响因子
3. **长期结局缺失**：缺乏对子代神经发育、代谢健康等长期指标的追踪
4. **技术改进空间**：未来可结合三维超声容积成像（3D-VCI）更精准评估内膜容受性分层

该研究为卵巢刺激方案的选择提供了新的决策依据：在中等厚度子宫内膜（<15mm）中，EFLL方案通过优化容受性分子标志物表达获得优势；而在超厚子宫内膜中，MLSL方案凭借改善血管阻力的机制实现等效效果。这提示临床实践中需建立子宫内膜厚度-方案匹配矩阵，并结合患者个体特征进行动态调整。后续研究应着重于：①建立标准化内膜容受性评估体系；②探索长效GnRH激动剂与血管生成调控药物的联合应用；③开展前瞻性队列研究验证长期安全性。