肺表面活性剂联合布地奈德在改善极低出生体重婴儿支气管肺发育不良及促进其生长方面的疗效

《Frontiers in Pediatrics》：Efficacy of lung surfactant combined with budesonide in improving bronchopulmonary dysplasia and growth of very low birth weight infants

评估布地奈德联合肺表面活性剂对极低出生体重儿支气管肺发育不良（BPD）的疗效。随机分组，对照组仅用肺表面活性剂，干预组联合用药。结果显示干预组BPD发生率（45%）显著低于对照组（64%），机械通气时间和氧疗时间更短，并发症无差异。结论联合治疗有效降低BPD发生率，缩短呼吸支持时间。

　　
支气管肺发育不良（BPD）是早产儿常见且严重的呼吸系统并发症，其发生与肺发育不成熟、机械通气及氧疗相关损伤密切相关。近年来，尽管新生儿重症监护水平显著提升，但BPD发病率仍居高不下，尤其在极早产儿（<28周）中，约50%-80%的病例会发展为中重度BPD，导致远期呼吸功能受限及神经发育问题。当前治疗主要依赖肺表面活性剂（PS）改善肺顺应性，但单一干预难以有效阻断肺纤维化进程。系统性糖皮质激素虽能抑制炎症反应，但其引发的全身性副作用（如感染风险增加、血糖紊乱、神经系统损伤等）限制了临床应用。因此，寻找局部、低剂量糖皮质激素联合PS的协同治疗方案，成为改善BPD预后的研究重点。

本研究针对极低出生体重儿（VLBW，<1500g）设计了一项多中心随机对照试验，纳入2022-2023年间吉林大学第二医院收治的200例NRDS患儿。基于既往研究数据，设定干预目标为将BPD发生率从对照组预期的64%降低至60%，通过计算确定每组需纳入100例有效样本。采用双盲随机分组法，对照组接受单次肺表面活性剂（200mg/kg）气管内注入，干预组在相同剂量PS基础上，联合吸入0.25mg/kg布地奈德悬液。值得注意的是，研究采用分体位递送方案（仰卧位、左右侧卧位），每体位间隔5分钟，以增强药物分布均匀性。

临床结果显示，干预组BPD发生率显著降低（45% vs 64%，p<0.05），且机械通气时间（66.39±37.09h）和氧疗时间（775.32±396.06h）均优于对照组。该差异可能与布地奈德多重作用机制相关：一方面，糖皮质激素通过抑制NF-κB通路减少肺泡炎症细胞浸润，另一方面促进肺泡II型细胞表面活性蛋白合成。研究特别强调，联合用药并未增加严重并发症发生率（如坏死性小肠结肠炎、颅内出血等），且两组Z值评分（反映生长追赶情况）在40周矫正胎龄时无统计学差异，提示方案对远期发育无负面影响。

讨论部分揭示了BPD发病机制的复杂性。传统BPD病理模型强调机械通气导致的肺损伤，但近年研究证实，早产儿肺部固有免疫异常（如TLR4/NF-κB信号通路激活）才是疾病进展的核心驱动因素。布地奈德作为吸入型糖皮质激素，通过肺泡巨噬细胞介导的免疫调节作用，不仅抑制促炎因子（IL-6、TNF-α）释放，还能促进肺泡毛细血管重塑。联合PS治疗形成双重保护机制：PS通过增加肺泡表面张力降低，改善肺顺应性；而布地奈德抑制炎症反应，减少肺纤维化形成，二者协同作用可加速肺成熟进程。

在方法学设计上，研究通过严谨的随机分组流程（由独立统计学家使用SPSS生成随机序列）和盲法操作（除护理团队外，所有临床评估人员均不知分组情况），有效控制偏倚风险。基线数据显示两组在出生体重（<1500g）、胎龄（<32周）、性别比例等关键指标上无统计学差异（p>0.05），确保了试验可比性。结局评估严格遵循2019年NNRN标准，将BPD分级细化至三级，并采用校正胎龄40周时的Z值评分系统，客观量化了生长追赶效果。

该研究的重要突破在于验证了局部糖皮质激素的可行性与安全性。既往临床试验多聚焦于系统性糖皮质激素，但存在难以规避的副作用问题。而本研究采用雾化吸入方式，药物直接作用于肺部炎症部位，通过以下机制实现精准干预：（1）肺泡巨噬细胞表面受体（如CD14）表达下调，降低内毒素激活Toll样受体的风险；（2）抑制促纤维化因子TGF-β1表达，减少肺泡隔基底膜增厚；（3）促进肺泡Ⅱ型细胞增殖分化，加速表面活性蛋白合成。这些机制在近期动物实验中已得到验证，为临床转化提供了理论支持。

在统计学处理方面，研究采用ANOVA方差分析结合Bonferroni多重检验校正，对连续变量（如通气时长）和分类变量（如并发症发生率）分别进行t检验和卡方检验。结果中干预组BPD发生率降低19%，机械通气时间缩短20%，氧疗时间减少8%，这些数据均通过95%置信区间和p值双重验证。值得注意的是，研究排除了先天性代谢异常及围产期窒息患儿，这可能与部分样本外流（最终纳入200例中100例/组）有关，但通过扩大样本量（原计划100例/组，实际纳入100例/组）仍能有效保证统计效力。

从临床实践角度，该方案具有显著应用价值：（1）优化治疗时序，PS在出生后1小时内给药可最大程度改善肺顺应性；（2）联合用药可减少后续PS用量需求，如研究显示干预组无需额外补充PS；（3）缩短住院时长（数据未直接提供，但通过减少机械通气时间推算），降低医疗成本。然而，研究也暴露出当前干预的局限性：①单中心设计可能影响结果推广性，需后续多中心验证；②未监测长期神经发育结局，特别是布地奈德吸入对脑白质发育的影响仍需长期观察；③未纳入28-32周早产儿，可能低估该年龄段受益程度。

当前指南（如ESIP III）虽推荐局部糖皮质激素用于BPD高危儿，但具体用药方案仍存争议。本研究通过大样本量（n=200）和严格盲法设计，为以下临床决策提供了依据：对于确诊NRDS且需气管插管的新生儿，在标准PS治疗基础上联用布地奈德（0.25mg/kg），可显著降低BPD发生率，缩短呼吸支持依赖时间，且不增加短期并发症风险。但需警惕的是，该剂量是否为最低有效剂量仍需进一步研究，且雾化参数（如流量、频率）对疗效的影响尚未明确。

未来研究方向应着重于：（1）开发便携式雾化设备，解决院内资源分配不均问题；（2）建立基于生物标志物的早期预警系统，如检测sCD40L、IL-8等炎症因子水平指导干预时机；（3）探索纳米载体技术，实现PS与糖皮质激素的靶向递送，减少全身暴露。此外，研究建议扩大随访周期至5年，以全面评估肺功能、神经认知及远期代谢健康。

综上，该研究通过创新性联合用药方案，有效破解了BPD治疗中疗效与安全性的矛盾。其方法学设计为同类研究提供了范式参考，特别是双盲随机分组和严谨的结局评估体系。尽管存在单中心研究的局限性，但联合PS与布地奈德作为标准治疗流程的一部分，有望在临床实践中推广，显著改善VLBW儿的长期预后。