综述：结核病中JNK信号通路的失调：机制与治疗策略

结核分枝杆菌通过调控JNK信号通路影响宿主免疫、代谢及细胞死亡机制，并利用效应蛋白抑制JNK活性实现免疫逃逸。该通路在炎症反应、自噬及铁依赖性细胞死亡中起关键作用，靶向JNK的抑制剂（如SP600125）可协同抗菌治疗，但需平衡抗炎与免疫保护。未来需探索JNK亚型特异性调控及多组学整合研究，优化临床治疗策略。

　　
结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）感染引发的结核病（tuberculosis, TB）仍是全球公共卫生领域的重要挑战。近年来，关于JNK信号通路在结核病病理机制中的研究取得了显著进展。JNK作为丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的关键成员，通过调控炎症反应、细胞凋亡、自噬及代谢重编程等途径参与宿主抗感染免疫。然而，Mtb通过分泌效应蛋白（如PtpA、LprG）或改变宿主代谢微环境，可抑制或过度激活JNK通路，从而逃避免疫清除并促进疾病进展。本文系统综述了JNK信号通路在结核病中的核心作用及潜在治疗靶点。

### 一、JNK信号通路的生理功能与病理意义
JNK通路通过三级激酶级联反应（MAP3K→MAP2K→JNK）将胞外刺激信号（如病原体相关分子模式PAMPs）传递至细胞核内，调控c-Jun、ATF2等转录因子活性，进而影响基因表达谱。在生理状态下，JNK介导的促炎反应可清除病原体，但持续激活会导致组织损伤和免疫抑制。这种双重性在结核病中尤为显著：适度激活的JNK通路促进Mtb清除，而过度激活或抑制均会破坏宿主-病原体平衡。

### 二、Mtb对JNK通路的调控机制
1. **效应蛋白介导的JNK抑制**
Mtb分泌的PtpA（磷酸酶）通过直接结合JNK抑制其活性，而LprG等膜蛋白则通过干扰TLR2受体-TRAF6信号轴间接抑制JNK。这些机制导致宿主巨噬细胞中iNOS、TNF-α等促炎因子表达下调，削弱抗菌能力。值得注意的是，PtpA还能与TRIM27竞争结合，阻断其介导的JNK激活，从而抑制Mtb诱导的巨噬细胞凋亡。

2. **代谢重编程与JNK的协同作用**
Mtb感染促使宿主巨噬细胞从氧化磷酸化转向糖酵解，这一过程依赖JNK1磷酸化PFK-1（磷酸果糖激酶-1），激活糖代谢关键酶。然而，持续的高JNK活性会导致胰岛素抵抗和酮症酸中毒（DKA），形成结核病与代谢紊乱的恶性循环。临床数据显示，DKA患者结核病发病率显著升高，提示JNK通路可能通过调控铁代谢（如TfR1表达）和抗氧化防御（如Nrf2抑制）影响疾病进展。

### 三、JNK通路在结核病病理过程中的多维作用
1. **免疫应答的双向调节**
JNK通过影响T细胞分化（如抑制Th2型免疫应答）和巨噬细胞极化（M1型促炎向M2型抗炎转变），在结核病早期阶段协助清除病原体，但在慢性感染中过度激活会引发持续性炎症反应。研究显示，结核病患者血清IL-4水平升高与JNK通路抑制相关，这可能与Mtb分泌效应蛋白诱导的免疫耐受有关。

2. **细胞死亡途径的复杂调控**
JNK通过两种途径介导巨噬细胞死亡：一方面，磷酸化Bax和Bcl-2促进线粒体凋亡；另一方面，激活c-Myc增强自噬。Mtb通过Eis蛋白抑制自噬，同时诱导JNK依赖的ROS爆发，导致两种细胞死亡途径的异常激活。例如，H37Ra毒力株通过JNK介导的ROS积累促进巨噬细胞凋亡，而H37Rv则通过抑制JNK诱导M2型极化实现免疫逃逸。

3. **铁代谢与铁依赖性细胞死亡的关联**
JNK通过上调转铁蛋白受体1（TfR1）促进铁吸收，增强脂质过氧化（ferroptosis）。研究发现，结核病患者肺组织铁含量与炎症程度正相关，而JNK抑制剂可显著降低TfR1表达和脂质过氧化水平。值得注意的是，Mtb利用宿主铁代谢系统维持自身生存，如通过铁依赖的羟基丁酸代谢支持在低氧环境中的增殖。

### 四、靶向JNK通路的潜在治疗策略
1. **JNK抑制剂的应用与挑战**
现有JNK抑制剂（如SP600125）在体外实验中可有效抑制Mtb复制，但体内应用面临选择性不足和毒性问题。例如，CC-930因肝毒性被终止临床试验，而SP600125纳米制剂在脑肿瘤模型中表现出靶向递送优势，提示载体优化可能提升其在结核病治疗中的效果。研究还发现，JNK抑制剂与抗生素联用可产生协同效应，如SP600125与RocA（翻译抑制剂）联用显著增强巨噬细胞清除Mtb能力。

2. **多靶点联合治疗的可能性**
由于Mtb通过调控JNK上下游通路（如NF-κB、p38）实现免疫逃逸，联合靶向多个MAPK通路可能更有效。例如，SQ109（抗结核药）激活p38和JNK通路促进M1型巨噬细胞分化，而JNK抑制剂可缓解其过度炎症反应。AI辅助的药物重定位策略（如Halicin）也展现出潜力，未来可通过计算模型筛选对JNK亚型（如JNK1/2）具有选择性且低毒性的化合物。

3. **时序精准给药模式**
临床前研究显示，结核病治疗的不同阶段需调整JNK通路干预策略：早期激活JNK可增强免疫应答，而晚期则需抑制过度炎症。基于生物标志物（如ATF2磷酸化水平）的精准分阶段治疗可能减少组织损伤。此外，针对Mtb分泌蛋白（如PtpA）的JNK激活剂开发，可能通过逆向信号通路增强宿主免疫。

### 五、现存问题与未来研究方向
1. **分子机制不明**
尽管已证实JNK与自噬、铁代谢的关联，但其具体调控网络（如JNK isoform特异性作用）仍不清晰。单细胞测序和空间转录组学技术有望解析不同免疫细胞亚群中JNK通路的动态变化。

2. **治疗窗口与毒性平衡**
JNK抑制剂需在“过度炎症”与“免疫抑制”之间找到平衡点。动物模型显示，短期JNK抑制可减轻肺纤维化，但长期使用可能削弱记忆T细胞功能。开发可调控剂量的缓释系统或组合疗法（如JNK抑制剂与免疫检查点激活剂联用）或可解决此问题。

3. **临床转化瓶颈**
目前仅少数JNK抑制剂进入临床前阶段，其生物利用度、细胞穿透能力及与现有抗结核药物（如利福平、异烟肼）的相互作用尚未明确。纳米载体技术（如脂质体包裹JNK抑制剂）和人工智能辅助的化合物优化（如基于JNK2结构域的靶向设计）是突破方向。

### 六、总结与展望
JNK信号通路在结核病中呈现“双刃剑”效应：适度激活促进Mtb清除，但持续过度激活或抑制均会导致免疫失衡。未来研究需重点关注：① JNK亚型（JNK1/2/3）在巨噬细胞分化中的特异性作用；② Mtb效应蛋白与宿主JNK抑制蛋白（如PPM1A）的相互作用机制；③ 结合代谢组学和空间多组学解析JNK通路与宿主铁代谢、线粒体自噬的协同调控网络。通过整合精准医学技术（如JNK活性动态监测）和新型递送系统，有望开发出针对结核病慢性炎症、免疫耗竭和耐药性的创新疗法，为“终结结核病”战略提供关键技术支撑。