综述：内质网应激与外泌体分泌在炎症性肠病发病机制中的作用：研究结果的简要总结

《Frontiers in Pharmacology》：Endoplasmic reticulum stress and exosomes secretion in the pathogenesis of inflammatory bowel disease: a concise summary of research findings

ER应激与外泌体在炎症性肠病（IBD）中的相互作用机制及其潜在治疗策略。摘要： 内质网应激（ER stress）通过激活未折叠蛋白反应（UPR）通路（PERK、IRE1、ATF6），导致上皮屏障破坏、免疫失调和促炎基因表达。ER应激还通过外泌体介导的细胞间信号传递，放大炎症信号并加剧肠道炎症。外泌体携带的miRNA、蛋白质和脂质（如GRP78、ceramides）可激活受体细胞的NF-κB和JNK通路，形成ER应激-外泌体正反馈环路。研究还发现靶向ER应激（如TUDCA、4-PBA）或外泌体分泌（如GW4869）可缓解实验性IBD模型中的炎症和屏障功能障碍。

　　
炎症性肠病（IBD）的发病机制涉及多因素交互作用，其中内质网（ER）应激与外泌体介导的细胞间信号传递成为近年研究的热点。ER是细胞内重要的蛋白质折叠和代谢中心，其功能紊乱引发的未折叠蛋白反应（UPR）可激活PERK、IRE1和ATF6三条核心通路。持续性的ER应激不仅导致肠上皮细胞凋亡、屏障破坏和促炎基因表达，还通过调控外泌体生成与功能，形成双向放大环路，加剧肠道炎症。

外泌体作为纳米级细胞外囊泡，通过携带蛋白质、脂质和核酸参与免疫调节与组织修复。在IBD病理进程中，外泌体呈现双重作用：一方面，促炎外泌体携带miR-155、TNF-α等分子，激活受体细胞的NF-κB和JNK通路，促进M1巨噬细胞极化及T细胞活化；另一方面，外泌体介导的免疫抑制信号（如miR-146a、IL-10）在正常情况下可缓解炎症。但IBD患者肠道上皮细胞因慢性炎症和氧化应激持续处于ER应激状态，导致外泌体分泌量增加且功能异常。

ER应激对外泌体生成的影响体现在多个层面。ER功能异常通过激活自噬相关基因（如ATG16L1、IRGM）影响外泌体形成的晚期阶段，同时上调ESCRT复合物和膜重塑相关蛋白（如TSG101、CD63），促进多囊泡体（MVB）形成和释放。研究发现，ER应激状态下细胞分泌的外泌体富集于热休克蛋白（HSP70）、颗粒蛋白（GRP78）和促炎miRNA（如miR-23a、miR-21），这些成分可激活靶细胞内IRE1α依赖的JNK通路和PERK介导的eIF2α磷酸化，形成恶性循环。例如，肠上皮细胞在ER应激时释放的外泌体携带的miR-155可靶向抑制IL-10信号通路，加剧炎症微环境。

外泌体介导的信号传递在IBD中具有显著的时空特异性。免疫细胞来源的外泌体（如巨噬细胞、树突状细胞、T细胞）在肠道黏膜中发挥关键作用。巨噬细胞在炎症环境下分泌的外泌体携带miR-223和TNF-α，可抑制紧密连接蛋白CLDN-8表达，破坏上皮屏障；而树突状细胞释放的外泌体通过CD40/CD80分子激活T细胞，放大Th17细胞分化。值得注意的是，肠道菌群与外泌体存在相互作用：拟杆菌属（Bacteroides）和外酯门菌（Enterobacteriaceae）可改变外泌体miRNA谱，促进肠道屏障损伤；而乳杆菌（Lactobacillus）等益生菌通过调控宿主ER应激相关基因（如XBP1、ORMDL3），抑制促炎外泌体释放。

临床前研究表明，靶向ER应激-外泌体轴可显著改善IBD模型。例如，抑制IRE1α-XBP1通路可减少DSS诱导结肠炎小鼠的促炎因子分泌，同时降低外泌体中miR-155水平。化学 chaperone如4-苯基丁酸（4-PBA）能缓解ER应激并减少外泌体分泌量，其机制涉及稳定钙结合蛋白（Calreticulin）和抑制泛素化降解过程。此外，外泌体来源的miR-1260b可激活p38 MAPK/NF-κB通路，加剧肠道炎症，而靶向清除该miRNA可逆转DSS诱导的肠道屏障功能障碍。

在转化医学领域，外泌体靶向治疗已进入临床验证阶段。脐带间充质干细胞（UC-MSC）来源的外泌体通过miR-146a和TGF-β抑制巨噬细胞M1极化，在溃疡性结肠炎模型中显著减少IL-6和TNF-α水平。植物衍生外泌体（如姜黄素纳米颗粒）通过调控AMPK通路增强肠上皮紧密连接蛋白（ZO-1、occludin）表达，同时降低促炎miR-155水平。值得注意的是，血清外泌体在IBD患者中具有显著的分子异质性：克罗恩病患者外泌体中CD63和HSP70含量升高，而溃疡性结肠炎患者则富含miR-29a和TNF-α相关外泌体，这为分层治疗提供了理论依据。

当前研究仍面临关键挑战。首先，外泌体的异质性导致功能研究困难，需开发标准化分离和表征技术。其次，动物模型与人类疾病的异质性限制了结论外推，例如在小鼠模型中发现的ER应激相关外泌体标记物（如Grp78）在人类样本中的验证率不足60%。此外，临床前研究中发现的“外泌体-ER应力正反馈循环”在人类中的证据尚不充分，需通过多组学分析（蛋白质组、脂质组、转录组）结合单细胞测序技术揭示其分子机制。

未来研究方向应聚焦于：（1）开发基于器官芯片的体外模型，模拟IBD患者肠道微环境的动态变化；（2）利用CRISPR/Cas9技术敲除ER应激相关基因（如XBP1、ATF6），结合外泌体组学分析揭示关键调控节点；（3）构建外泌体靶向递送系统，将siRNA-ATF4或miR-146a载体靶向递送至炎症部位。值得注意的是，肠道菌群可通过产短链脂肪酸（SCFAs）调节ER应激相关通路，例如丁酸通过激活GPR109A减少CD68+巨噬细胞浸润，这可能为益生菌联合ER应激靶向治疗提供新思路。

综上所述，ER应激与外泌体形成的双向调控轴构成了IBD慢性炎症的核心机制。阻断这一通路的关键节点（如抑制IRE1α活性或阻断外泌体-PI3K/AKT信号轴）可能为开发新型治疗策略提供突破口。当前亟需建立标准化临床生物样本库，结合空间转录组技术和活体成像技术，揭示ER应激-外泌体互作在IBD不同亚型（如CD与UC）中的特异性差异，这将为精准医疗提供理论支撑。