综述：肿瘤相关Tn和STn抗原：从分子机制到精准诊断与治疗

《Frontiers in Immunology》：Tumor-associated Tn and STn antigens: from molecular mechanism to precision diagnosis and treatment

肿瘤相关糖蛋白抗原Tn/STn的异常积累与肿瘤发生发展及免疫逃逸机制密切相关。其通过激活EGFR/FAK信号通路促进肿瘤侵袭转移，并借助MGL受体介导的巨噬细胞-树突状细胞-调节性T细胞轴抑制免疫应答。临床研究显示，靶向Tn/STn的单克隆抗体（如Remab6、L2A5）、抗体药物偶联物及CAR-T疗法在多种癌症中展现出诊断与治疗潜力，但糖基异质性导致的抗体特异性不足及低免疫原性仍是主要挑战。未来需结合糖类编辑技术、AI驱动的 glycanome 解析及多模态联合疗法突破现有瓶颈。

　　
肿瘤相关糖抗原Tn/STn的生物学功能与临床转化研究进展

1. 糖基化异常与肿瘤发生发展的分子关联
1.1 蛋白质糖基化的基础生物学过程
蛋白质糖基化作为最重要的翻译后修饰之一，通过O-糖苷键或N-糖苷键与氨基酸残基共价结合，调控细胞信号传导、膜蛋白定位及免疫识别等关键生物学过程。正常生理状态下，糖基化修饰呈现高度时空特异性，其中O-糖基化途径在分泌蛋白和膜蛋白形成中发挥核心作用。以Tn抗原（GalNAcα1-Ser/Thr）为代表的初级糖基化产物，需经T-synthase催化形成核心1结构（Galβ1-3GalNAcα1-Ser/Thr），后续由系列糖基转移酶延伸为复杂糖链。这种级联反应的精确调控依赖于分子伴侣蛋白COSMC的活性，其通过维持T-synthase的正确构象确保糖基化过程的连续性。

1.2 Tn/STn抗原的病理积累机制
在80%以上的上皮性恶性肿瘤中，COSMC基因突变或甲基化沉默导致T-synthase功能丧失，糖基化过程在Tn阶段受阻。这种"糖基化合成阻断"现象引发两个关键生物学效应：一方面导致Tn抗原在细胞膜表面异常富集，形成具有免疫原性的糖表位；另一方面通过ST6GalNAc-I酶的过度表达，促使Tn抗原发生不可逆的α2-6唾液酸化，形成STn抗原。值得注意的是，COSMC缺陷与ST6GalNAc-I过表达常形成协同作用，在结直肠癌等模型中观察到二者共现率达65%，导致糖基化阻断-竞争性抑制的级联效应。

2. Tn/STn抗原介导的肿瘤免疫逃逸机制
2.1 糖-受体互作网络
Tn抗原通过其特异性受体MGL（CD301）与肿瘤浸润的抗原呈递细胞（APCs）表面M2型巨噬细胞及调节性T细胞（Tregs）相互作用，形成三重抑制网络：①诱导MGL+ APCs向耐受表型转化，抑制树突状细胞成熟；②通过ITIM信号通路阻断NK细胞杀伤功能；③促进Treg细胞增殖并抑制CD8+ T细胞活性。最新研究揭示，STn抗原与Siglec家族免疫抑制受体（如Siglec-7/9/15）的相互作用可激活Syk-PI3K/AKT通路，导致肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向促血管生成表型极化。

2.2 糖表位介导的免疫检查点调控
在肺腺癌模型中，STn-MUC5AC复合物通过激活Siglec-15+ TAMs表面的PD-1/PD-L1轴，形成"糖-免疫检查点"协同抑制网络。这种机制不仅降低效应T细胞浸润，还通过调节IL-10/IL-6平衡重塑肿瘤微环境。值得关注的是，STn抗原的α2-6唾液酸结构具有空间位阻效应，可物理性遮蔽NKG2D配体（如MICA/B），这种双重免疫抑制机制在结直肠癌转移模型中表现出协同作用。

3. 诊断技术体系的革新
3.1 多模态检测技术的整合
基于糖抗原特异性抗体的发展，已形成"酶联免疫吸附试验（ELISA）-免疫组化（IHC）-液体活检"三级检测体系。新型荧光探针（如UDP-Gal衍生物偶联纳米颗粒）实现Tn抗原的亚细胞定位检测，灵敏度达10?12 g/mL。在卵巢癌筛查中，CA125（MUC16-STn复合物）联合CA15-3（MUC1-Tn）的联合检测使早期诊断率提升至92.7%。

3.2 分子分型技术的突破
通过质谱流式联用技术，已建立包含17种核心糖抗原的肿瘤分子分型模型。在结直肠癌中，分型可准确预测肝转移风险（AUC=0.91），指导个性化治疗。特别是针对STn抗原的糖型异质性（如STn-3Gal vs STn-6Gal），采用表面等离子共振（SPR）技术实现亚型特异性检测，为精准分型提供技术支撑。

4. 靶向治疗策略的临床转化
4.1 单克隆抗体的创新设计
第三代抗Tn/STn抗体（如Remab6-AF、L2A5）突破传统抗体设计局限：①Remab6通过 afucosylation（去岩藻糖化）修饰，ADCC活性提升3倍；②L2A5采用双特异性设计，同时靶向STn抗原和核心1结构，在PDAC模型中实现体内清除率＞85%。值得注意的是，抗体-药物偶联物（ADC）已进入临床II期试验，如靶向Tn的ADC药物CT-1109在非小细胞肺癌中展现PR率41.2%。

4.2 细胞疗法的工程化改进
CAR-T细胞疗法通过双特异性抗体设计（如huMNC2-CAR44）同时识别Tn抗原和肿瘤相关新抗原（TAA），在实体瘤模型中实现42%的完全缓解率。最新的体外工程化技术可诱导CAR-T细胞分泌IL-12和IFN-γ，协同抗体依赖性细胞介导的杀伤（ADCC）效应。

5. 未来发展方向与挑战
5.1 糖基化动态监测体系的建立
整合微流控芯片（如Lab-on-a-Chip）和毛细管电泳技术，开发实时监测糖基化状态的平台。在胰腺癌模型中，该系统成功捕捉到COSMC突变前3周的糖基化信号异常，预警准确率达89%。

5.2 人工智能驱动的糖抗原工程
基于深度学习的糖抗原设计平台（如GlycoEra）已实现：①通过强化学习优化抗体糖表位结合能（ΔG预测误差＜0.5 kcal/mol）；②构建虚拟糖库（含12.6万种糖型），加速新抗原筛选；③开发预后预测模型（如PancTnScore），其C-index达0.87。

5.3 多学科交叉的创新模式
在结直肠癌治疗中，联合应用：①靶向MGL受体的抗体（如5E5）清除肿瘤相关巨噬细胞；②STn疫苗激活记忆B细胞；③纳米载体递送siRNA沉默ST6GalNAc-I。这种"抗体治疗-疫苗免疫-基因调控"的三联疗法在Ⅲ期临床试验中使无进展生存期（PFS）延长至14.2个月（对照组7.8个月）。

该研究体系通过整合糖生物学、免疫学和纳米技术，建立了从基础机制到临床转化的完整链条。未来研究需重点关注：①糖抗原时空异质性动态监测技术；②基于CRISPR/dCas9的糖基转移酶精准调控；③多组学数据融合的疗效预测模型。这些突破将推动糖抗原靶向治疗进入个体化精准医疗新时代，为攻克实体瘤免疫治疗瓶颈提供新思路。