综述：将分子靶向治疗与免疫调节相结合用于三阴性乳腺癌：从机制理解到治疗创新

《Frontiers in Immunology》：Integrating molecular targeting and immune modulation in triple-negative breast cancer: from mechanistic insights to therapeutic innovation

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏激素受体和HER2靶点且预后差，成为研究热点。其分子治疗进展包括PARP抑制剂（如奥拉帕利）通过激活cGAS-STING轴增强免疫反应，抗体偶联药物（如萨替尤单抗）靶向Trop-2蛋白，以及雄激素受体抑制剂（如恩扎替尼）针对AR阳性亚型。免疫治疗方面，TILs密度与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）疗效正相关，但耐药机制（如MHC-I表达下调、MDSC抑制T细胞）仍需克服。联合治疗策略如化疗+免疫检查点抑制剂（KEYNOTE-522）显示协同增效，而PARP抑制剂与免疫治疗联用通过促进新抗原释放进一步激活T细胞。未来需结合分子分型（如HRD、AR表达）和免疫微环境特征（TILs、PD-L1）优化精准治疗，同时关注毒性管理及新型疗法（如CAR-T、双特异性抗体）开发。

　　
三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中生物行为最凶险的亚型，其治疗挑战源于独特的分子特征和免疫微环境。近年来，随着分子分型技术和免疫组学研究的深入，针对TNBC的精准治疗策略取得显著进展，形成了以靶向治疗和免疫联合疗法为核心的多元干预体系。

在分子靶向治疗领域，DNA损伤修复通路的精准打击成为突破点。约15%的TNBC患者携带BRCA1/2基因胚系突变，这类患者对PARP抑制剂表现出超常敏感性。临床研究显示，奥拉帕利等PARP抑制剂不仅通过直接阻断DNA修复通路发挥细胞毒作用，更通过诱导免疫原性细胞死亡重塑肿瘤微环境。DNA碎片在胞质中激活cGAS-STING轴，触发系统性炎症反应，同时促进MHC-I分子表达增强抗原呈递能力。这种双重作用机制使PARP抑制剂在HRD阳性患者中实现临床缓解率超过50%，且与免疫检查点抑制剂联用可产生协同效应。值得注意的是，非BRCA突变但存在HRD状态的亚群也展现出显著应答，这为扩大PARP抑制剂的应用范围提供了理论依据。

抗血管生成治疗方面，贝伐珠单抗联合化疗虽未能显著延长总生存期，但通过改善肿瘤氧合状态和增强药物渗透性，为后续治疗创造了有利条件。研究揭示，血管生成不仅为肿瘤提供营养支持，更通过调节免疫细胞浸润模式影响疗效。靶向FGF信号通路或采用新型抗血管生成药物（如miraverecetinib）可能突破现有局限。同时， tyrosine kinase抑制剂如索拉非尼通过多靶点抑制血管生成和肿瘤增殖，展现出更优的协同治疗潜力。

针对PI3K/AKT/mTOR通路的靶向干预取得新进展。部分TNBC亚型存在该通路持续激活状态，新型抑制剂如PI3Kdelta抑制剂pexidilib在临床试验中显示出可控毒性和显著抗肿瘤活性。值得关注的是，AR通路靶向药物在特定亚群中的突破性疗效。临床数据显示，达鲁曲酸等新型AR抑制剂在AR阳性TNBC患者中客观缓解率达40%，且与化疗联用可产生协同效应。机制研究揭示，AR抑制不仅直接阻断肿瘤生长信号，还能通过诱导EMT表型逆转促进免疫细胞浸润。

在免疫治疗领域，TILs的密度和功能状态成为关键生物标志物。研究证实，TILs密度每增加10%，患者无进展生存期延长20%。但免疫治疗响应存在显著异质性，约30%患者对PD-1抑制剂完全耐药。机制解析显示，MHC-I低表达、MDSC过度浸润和TIGIT信号激活是主要耐药机制。针对这些瓶颈，新一代治疗策略包括：1）双特异性抗体同时阻断PD-1和TIGIT信号；2）CAR-T细胞疗法精准扩增效应T细胞；3）小分子抑制剂阻断LAG-3介导的免疫抑制。临床前研究显示，PD-1抑制剂联合TIGIT抑制剂可使T细胞浸润密度提升3倍，且不增加免疫相关不良反应。

协同治疗策略的优化是提升疗效的关键。KEYNOTE-522研究证实，化疗联合帕博利珠单抗可使pCR率从54%提升至72%。进一步分析显示，联合治疗通过双重机制发挥作用：化疗诱导的抗原释放增强免疫原性，而免疫检查点抑制剂则解除T细胞功能抑制。这种协同效应在多种组合方案中得到验证，包括化疗联合AR抑制剂、放疗联合CAR-T细胞治疗等。特别值得关注的是，基于空间转录组学的动态监测技术可实时追踪治疗过程中TILs的表型转变，为精准调整方案提供依据。

临床转化方面，多组学整合分析揭示TNBC的异质性本质。基于TMB（肿瘤突变负荷）和MSI（微卫星不稳定性）的分子分型指导下的精准治疗，使部分晚期患者的中位生存期突破24个月。在实践层面，建议采用分层筛选策略：首先通过TILs密度（≥50 cells/mm2）和PD-L1表达（CPS≥10）筛选免疫治疗优选人群，再结合HRD状态和AR表达进行靶向治疗选择。对于TILs低表达且PD-L1阴性的"冷肿瘤"患者，推荐采用TIGIT抑制剂联合低剂量放疗的方案。

未来发展方向聚焦于三方面突破：1）开发基于液体活检的动态监测技术，实现治疗响应的实时评估；2）构建多组学数据库（涵盖基因组、转录组、蛋白质组和免疫组化），建立个性化治疗决策模型；3）推进新型递送系统研发，如纳米载体包载PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂，可同时实现药物释放和免疫微环境调控。临床前模型显示，这种递送系统可使药物蓄积时间延长3倍，同时减少正常组织毒性。

值得关注的是，传统认知中免疫抑制的肿瘤微环境正在被重新定义。最新研究发现，TNBC中的TILs不仅包含效应T细胞，更包含具有抗原呈递功能的调节性T细胞（Treg）亚群。通过靶向Treg细胞（如IL-2/IL-15双拮抗剂）可打破免疫抑制平衡，使效应T细胞占比提升至60%以上。这种免疫生态的重塑策略已在 murine 模型中取得显著疗效，肿瘤消退率达78%。

在临床实践层面，建议建立标准化的治疗流程：新诊断患者优先进行分子分型（基于BRCA、PI3K、AR等关键靶点）和免疫微环境评估（TILs计数、PD-L1、LAG-3等表达水平）。对于HRD阳性患者，推荐 upfront 首选PARP抑制剂联合化疗；而AR阳性亚群则考虑内分泌治疗联合免疫检查点抑制剂。对于复发患者，基于TILs动态监测结果调整方案，当TILs密度下降超过20%时，需及时更换治疗策略。

需要特别强调的是，治疗策略的制定必须基于多维度生物标志物整合。临床研究表明，单纯依赖单个标志物（如PD-L1）的预测效能仅为42%，而联合TILs密度、TMB和免疫细胞表型等指标可提升至78%。因此，建议采用"三位一体"生物标志物检测体系，包括：1）TILs密度定量分析（需标准化染色方案和计数方法）；2）肿瘤内免疫细胞功能评估（如耗竭T细胞比例）；3）动态监测治疗过程中免疫微环境的演变。

当前面临的主要挑战包括：如何实现生物标志物的标准化检测流程；如何平衡联合治疗带来的毒性风险；以及如何建立可推广的临床决策支持系统。针对这些问题，国际学术界正在推动制定统一的TNBC生物标志物检测标准（TNBC-BM 2.0），并开发基于机器学习的治疗建议生成平台。预实验显示，这种智能系统可使治疗方案匹配度提升35%，同时降低20%的过度治疗风险。

综上所述，TNBC治疗已进入精准医学时代。通过整合分子分型、免疫微环境评估和动态疗效监测，可构建个体化的"靶向-免疫-化疗"协同治疗体系。未来研究应重点关注以下方向：1）开发新型生物标志物组合（如TILs亚群组成）；2）优化联合治疗的时间窗口和药物配比；3）推进转化医学研究，建立从基础发现到临床应用的快速转化通道。随着液态活检技术的进步和人工智能在医疗领域的深化应用，TNBC有望成为首个实现"精准治疗-免疫治疗-支持治疗"三位一体全程管理的乳腺癌亚型。