非痴呆成年人的主观睡眠特征：与阿尔茨海默病多模态生物标志物的特定领域关联

《Alzheimers & Dementia》：Subjective sleep characteristics in non-demented adults: domain-specific associations with multimodal Alzheimer's disease biomarkers

阿尔茨海默病早期主观睡眠特征与认知、脑网络及生物标志物的关联性研究，通过分析CPAS队列849例非痴呆人群，发现睡眠质量、效率及白天功能障碍与认知衰退、脑网络连接异常及Aβ/tau沉积显著相关，而睡眠时长和碎片化存在矛盾关联。提示不同睡眠维度反映差异化的病理机制，多维睡眠评估有助于早期AD筛查。

　　
阿尔茨海默病（AD）早期阶段的睡眠异常已成为研究热点，但现有研究多聚焦于单一睡眠指标或复合评分，缺乏对主观睡眠不同维度的系统性分析。近期一项针对中国人群的横断面研究通过整合认知评估、功能磁共振成像（fMRI）和血浆生物标志物数据，揭示了睡眠质量、效率及功能影响等不同维度与AD病理的差异化关联，为早期干预提供了新视角。

### 研究背景与核心问题
AD的病理进程通常在临床症状出现前十年已启动，其中β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白异常磷酸化是核心标志。近年研究发现，睡眠障碍不仅是AD的早期症状，更可能通过神经炎症、代谢清除受损等机制参与疾病发展。然而，现有研究多依赖客观睡眠监测或全球性睡眠评分（如PSQI总分），而主观睡眠各维度（如质量、效率、白天功能损害）与AD病理的关联仍不明确。

### 研究设计与样本特征
研究基于中国预临床AD队列（CPAS），纳入849例非痴呆 older adults，分为认知正常（NC）、主观认知下降（SCD）、轻度认知障碍（MCI）三组。通过标准化认知测试（ACE-III、AVLT等）、功能fMRI、Aβ-PET和血浆生物标志物（p-tau217、NfL、GFAP）检测，系统分析7项PSQI分量指标（质量、潜伏期、时长、效率、干扰、药物使用、白天功能障碍）与AD相关指标的多维度关联。

### 关键发现与机制解析
1. **睡眠质量与脑网络功能**
- 质量评分（PSQI-A）与默认模式网络（DMN）后部（prDMN）的背外侧前额叶-后扣带回连接呈负相关，提示睡眠感知障碍可能影响DMN去激活功能。这符合既往研究发现的失眠患者DMN过度活跃的神经机制。
- 白天功能障碍（PSQI-E）与边缘系统-视觉网络（LN-VN）及控制网络（LN-FCN）的连接增强，可能反映注意力调控和感觉信息整合的异常，与执行功能下降相关。

2. **睡眠效率与Aβ沉积**
- 效率评分（PSQI-F）升高（即睡眠效率降低）与全脑Aβ-PET摄取量呈正相关（β=0.11, p=0.027），提示浅睡眠比例减少可能阻碍Aβ的脑脊液清除。动物实验表明，睡眠结构改变会直接影响小胶质细胞的Aβ吞噬能力。

3. **睡眠时长与生物标志物的矛盾关联**
- 短睡眠时长（PSQI-C）与tau磷酸化（p-tau217）、神经丝轻链（NfL）及 GFAP水平呈负相关，这与预期相反。可能的解释包括：
- 主观时长测量受失眠患者主观压缩感知影响
- 睡眠碎片化（PSQI-D）可能通过不同通路调节炎症标志物
- 病理进程可能先于睡眠结构改变

4. **睡眠药物的双向作用**
- 药物使用（PSQI-G）与认知保持呈正相关（β=0.11, p=0.003），提示特定药物可能通过调节褪黑素受体或GABA能系统改善睡眠连续性，进而延缓认知衰退。但需注意药物可能掩盖真性睡眠障碍。

### 网络机制与临床意义
研究揭示了睡眠异常的多层次影响：
- **功能连接层面**：睡眠效率下降导致prDMN-IPC连接增强，可能反映前扣带回对DMN活动的异常调控
- **病理沉积层面**：白天功能障碍与边缘系统异常磷酸化的tau蛋白（p-tau217）及轴突损伤标志物NfL呈正相关
- **代偿机制层面**：睡眠碎片化通过增强前额叶-海马连接（LN-FCN）可能部分代偿认知功能，但这种代偿的可持续性值得探讨

### 创新点与局限
1. **创新性贡献**：
- 首次在非痴呆群体中系统验证PSQI各分量指标与AD病理的差异化关联
- 揭示白天功能障碍作为核心指标，可同时预测认知、网络及生物标志物异常
- 发现睡眠效率与Aβ沉积的直接关联，为药物干预提供靶点

2. **局限性**：
- 横断面设计无法确定因果关系
- 主观睡眠报告可能存在回忆偏差（如MCI患者对睡眠质量的评估可能存在认知干扰）
- 未纳入客观睡眠监测（PSG），可能影响结果解释

### 临床转化方向
1. **早期筛查工具开发**：
- 建议将白天功能障碍（PSQI-E）和睡眠效率（PSQI-F）作为核心筛查指标
- 组合评估（如PSQI-E×PSQI-F）可能提高AD风险预测的准确性

2. **靶向干预策略**：
- 针对睡眠效率的干预（如CBT-I）可能通过改善Aβ清除机制延缓病理进展
- 需要区分药物类型：苯二氮?类药物可能加重tau病理，而褪黑素受体激动剂可能具有双向调节作用

3. **网络医学视角**：
- DMN-PRC和LN-VN的连接模式可作为生物标记物组合
- 建议开发基于多模态睡眠评估（主观+客观）的个性化干预方案

### 研究启示
该研究证实AD早期阶段存在睡眠异常的异质性：
- **质量-效率型障碍**（如失眠）可能通过DMN功能紊乱影响认知
- **时长-碎片化型障碍**（如睡眠呼吸暂停）可能通过炎症通路驱动病理
- **功能损害型障碍**（如白天嗜睡）反映网络整合能力下降

这种分层机制解释了为何单一睡眠参数（如总时长）难以全面反映AD风险。未来研究需结合纵向设计、客观睡眠监测（如多导睡眠图）和人工智能驱动的多维度评估模型，以实现精准的风险分层和干预。

### 总结
该研究突破传统AD睡眠研究的框架，系统揭示主观睡眠各维度通过不同生物通路影响AD进程。其临床价值在于：
1. 提供差异化评估指标（白天功能＞效率＞质量）
2. 揭示药物干预的双向性（需个体化评估）
3. 建立从行为表现到网络功能再到生物标志物的完整证据链

这些发现为AD的早期预警和分层管理提供了新思路，特别对存在睡眠障碍但尚未出现明显认知问题的群体具有重要指导意义。后续研究应着重于机制验证（如睡眠呼吸暂停对GFAP升高的具体影响）和干预效果评估。