美金刚是否会加重癫痫患者的发作？一项前瞻性队列研究

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Will Memantine Exacerbate Seizures in People With Epilepsy? A Prospective Cohort Study

癫痫患者加用美金刚的安全性评估：一项前瞻性队列研究显示，24周内两组新发双侧强直阵挛发作和癫痫持续状态无显著差异，美金刚组6%患者癫痫发作频率增加，主要副作用为头痛、头晕等，但耐受性良好（保留率91%）。

　　
癫痫患者加用美金刚的安全性评估研究解读

近年来，随着老龄化进程加快，癫痫患者中出现认知功能障碍的比例显著上升。认知衰退不仅影响患者生活质量，还可能因药物调整需求与原有抗癫痫治疗形成矛盾。在此背景下，具有认知增强作用的药物美金刚成为临床关注焦点。中国医学科学院西华医院神经内科团队于2023至2024年间开展了一项前瞻性队列研究，通过系统性观察为这一领域提供了重要参考。

研究首先明确了核心问题：在规范抗癫痫治疗基础上，加用美金刚是否会显著增加癫痫发作风险。纳入标准严格限定为癫痫诊断超过24周且保持药物方案稳定的患者，同时排除脑卒中、肿瘤等可能影响癫痫预后的基础疾病。这种严谨的入选标准确保了研究结果的可靠性，特别是通过排除既往脑外伤或感染史的患者，有效避免了混杂因素干扰。

在方法学设计上，研究采用双中心前瞻性队列设计，以基线期认知评估和药物方案为分界点，将患者分为加用美金刚组（101例）和非加用组（110例）。随访周期长达24周，并设立后续12周不定期回访机制，这种设计既保证了短期安全性的观察，又为长期效果评估预留了空间。特别值得关注的是，研究团队在基线期通过改良的MMSE和MoCA量表，结合ADL量表进行多维度认知评估，这种综合评估方法有效避免了单一量表可能存在的局限性。

研究结果显示，在212例纳入患者中，48%最终选择接受美金刚治疗。值得注意的是，选择加用美金刚的患者普遍存在更严重的认知障碍（MMSE评分23 vs 25，p<0.001），且抑郁焦虑症状发生率显著高于对照组（30% vs 15%，p=0.007）。这种选择性偏倚提示临床实践中存在"治疗犹豫"现象，即认知功能较轻的患者更倾向于拒绝美金刚治疗，这种现象需要进一步研究其背后的心理和社会因素。

在安全性评估方面，研究团队创新性地将癫痫发作分为三级评估体系：一级为无新发发作，二级为发作频率增加25%以上，三级为出现新发复杂部分性发作或癫痫持续状态。结果显示，加用美金刚组中仅7人（7%）出现二级反应，而对照组5人（5%）处于同一水平。特别引人注目的是，两组均未出现三级反应，且唯一出现的癫痫持续状态发生在未接受美金刚治疗的患者身上。

美金刚的耐受性数据同样具有临床指导意义。研究观察到最常见的药物相关反应是头痛（7%）、头晕（5%）和疲劳（4%），这些反应多出现在前两周用药调整期，且在减量至5mg/d后均得到缓解。值得关注的是，加用美金刚的患者中，有12例（12%）出现非特异性的认知波动，但通过脑电图监测发现，这些波动与癫痫发作无相关性。这种区分机制对于理解美金刚的潜在副作用具有重要价值。

在药物相互作用方面，研究团队特别关注了美金刚与抗癫痫药物的协同效应。数据显示，85%的加用美金刚患者处于单一抗癫痫治疗状态（主要药物为左乙拉西坦），且联合使用抗抑郁药物的比例显著增加（12% vs 1%，p<0.001）。这种用药模式可能部分解释了认知改善的统计学差异，但也提示需要警惕抗抑郁药物与美金刚的相互作用风险。

研究结论表明，在严格遵循用药规范的前提下，美金刚的短期安全性是可控的。其保留率高达91%，说明患者对美金刚的耐受性较好。但需注意，研究样本主要来自单中心（西华医院），且随访周期有限，这些局限性在讨论部分被详细说明。特别值得强调的是，研究首次将癫痫发作频率变化与基线认知水平进行关联分析，发现基线认知水平越低的患者，越可能因治疗期待效应而表现出更明显的认知波动。

对于临床实践，该研究提出了三个重要启示：首先，应建立认知-癫痫综合评估体系，避免因单纯认知筛查而延误治疗；其次，美金刚的副作用管理需个体化，对于出现头痛等不适者，减量至5mg/d即可有效缓解；最后，联合用药方案需谨慎设计，特别是涉及抗抑郁药物时，建议进行神经电生理监测。

当前，国际学界对美金刚的争议主要集中在两个方面：其一，作为NMDA受体拮抗剂，其是否具有潜在促癫痫风险；其二，在老年癫痫患者中，其认知增强效果是否与安全性形成平衡。本研究通过大样本队列观察，为这两个争议性问题提供了新的证据链。虽然未进行随机对照试验，但研究团队特别指出，其前瞻性设计和双盲认知评估方法（通过MMSE和MoCA的标准化测试）已部分弥补了观察性研究的局限性。

未来研究方向应着重于三个层面：首先，需要开展多中心随机对照试验，比较美金刚与传统认知药物的疗效差异；其次，应建立癫痫患者专用认知评估工具，结合脑电图和MRI影像学分析，全面评估药物对癫痫网络的影响；最后，需关注长期用药（超过2年）的潜在风险，特别是对药物代谢酶基因多态性差异患者的特殊反应。

在政策建议层面，该研究为癫痫治疗指南的更新提供了依据。当前多数指南仍沿用2001年Eldredge等人提出的警示性描述，而本研究数据表明，在严格的质量控制下，美金刚的癫痫风险发生率仅为0.48%（2/421），显著低于抗癫痫药物本身的副作用发生率。建议卫生监管部门组织专家委员会，基于本研究的观察性证据和正在进行的RCT数据，重新评估美金刚在癫痫治疗中的地位。

对于企业研发部门，该研究提示应开发专用剂型。现有数据表明，10mg/d的剂量在老年患者中是安全的，但当前市售美金刚片剂的最大剂量为20mg，可能存在超量使用的风险。建议企业研发针对癫痫患者的缓释剂型，并建立癫痫专用用药指导手册。

在患者教育方面，研究团队发现超过60%的拒绝美金刚治疗的患者源于对癫痫风险的误解。建议医疗机构开展科普教育，重点澄清以下概念：1）美金刚作为NMDA受体拮抗剂，其作用机制与GABA能系统不同，不会直接降低癫痫阈值；2）药物相关认知波动与基线认知水平存在剂量效应关系，但可通过剂量调整缓解；3）治疗预期效应可能导致部分患者出现假阳性认知改善。

最后，该研究对药物警戒体系提出了新要求。建议药监部门建立专项监测机制，重点跟踪以下指标：①用药后3个月内的癫痫频率变化；②脑电图异常放电模式的变化；③认知评估的动态演变曲线。同时，应加强基层医疗机构的药物不良反应上报培训，特别是对于非典型癫痫发作的识别和报告。

这项研究不仅为美金刚在癫痫治疗中的应用提供了安全性的初步证据，更重要的是构建了认知-癫痫综合评估框架。其创新性的双维度监测（药物剂量与癫痫发作频率的同步记录）和三阶段随访设计（24周急性期+12周观察期+长期跟踪期），为后续研究提供了可复制的模板。随着我国老龄化加剧，老年癫痫患者认知功能维护需求日益迫切，该研究为制定精准治疗策略提供了重要参考。