亨廷顿病患者脑脊液中托米森森（Tominersen）浓度与生物标志物变化之间的定量关系

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Quantitative relationship between tominersen concentrations in cerebrospinal fluid and biomarker changes in Huntington's disease patients

使用非线混合效应模型分析tominersen脑脊液浓度与降低突变亨廷顿蛋白（mHTT）水平的关系，并评估其在神经损伤和炎症标志物上的影响，为GENERATION HD2研究提供剂量优化依据。

　　

摘要

目的

通过鞘内注射反义寡核苷酸托米森（tominersen），旨在通过降低突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的水平来减缓亨廷顿病的进展。本研究使用非线性混合效应群体药代动力学和药效学（PKPD）模型来描述托米森在脑脊液（CSF）中的浓度与CSF中mHTT水平降低之间的关系。此外，还研究了托米森在CSF中的暴露量与其他CSF生物标志物变化之间的关系，以了解其药效学特征。最后，通过PKPD模型模拟为GENERATION HD2研究中的剂量选择提供了依据。

方法

本研究利用了来自四项临床研究的数据，这些研究共有915名参与者，他们每4周、8周或16周接受一次安慰剂或托米森（剂量为30–120毫克）治疗，持续最长25个月。该模型被用来预测GENERATION HD1研究中每位患者的托米森在CSF中的暴露量指标，以进行暴露-反应（ER）分析，并模拟较低剂量下的药代动力学（PK）和药效学（PD）特征。

结果

间接反应模型描述了托米森在CSF中的浓度与mHTT水平降低之间的关系，估计其半最大抑制浓度（IC₅₀）为4.18 ng/mL。ER分析显示，最高暴露组在稳态时mHTT水平降低了54%，同时神经损伤和炎症相关的生物标志物出现短暂升高；而最低暴露组mHTT水平仅降低了24%，且生物标志物表现良好。

结论

PKPD模型定量证实了托米森暴露量与CSF中mHTT水平降低之间的关系。ER分析表明，较低的托米森暴露量可能带来更好的效益-风险比。

利益冲突声明

Y.Y.、H.E.S.B.、P.G.、D.J.H.、P.M.和P.S.D.目前是F. Hoffmann-La Roche公司的员工，并持有该公司股票。M.B.是Pharmetheus AB公司的员工并持有该公司股票。K.A.、B.R.L.、B.G.L.、S.T.和E.J.W.是GENERATION HD1研究的科学顾问委员会成员。B.R.L.曾接受Alnylam、GLG、Teva、Roche/Genentech、Takeda、Triplet、Ionis、Novartis、Spark、Scintetica、LifeEdit、Design、Remix Therapeutics、3^RDRock、PTC Therapeutics和sRNAlytics（现为GateHouse Bio）的付费咨询服务。Leavitt博士的实验室曾获得CIHR、HSC、NMIN、CHDI、Teva、ProMIS和uniQure的研究资助。他是Incisive Genetics Inc.的联合创始人及现任首席执行官。E.J.W.曾担任Alnylam、Annexon、Remix Therapeutics、F. Hoffmann-La Roche Ltd、Ionis Pharmaceuticals、PTC Therapeutics、Skyhawk Therapeutics、Takeda、Teitur Trophics、Triplet Therapeutics、Uniqure、Wave Life Sciences和Vico Therapeutics的咨询/顾问委员会成员。所有这些咨询服务的报酬均通过UCL Consultants Ltd支付，该公司是伦敦大学学院的全资子公司。

数据可用性声明

如需获取支持本研究结果的数据，可向相应作者提出合理请求。