在临床试验中同时进行剂量调整的情况下，端点暴露-反应分析

《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Endpoint Exposure-Response Analyses in the Presence of Concurrent Dose Modification During Clinical Trials

暴露-反应分析需纳入不良反应驱动的剂量调整，本研究以duvelisib为例，比较传统方法与调整后方法对剂量-反应关系的评估差异，发现传统分析因忽略AE相关剂量调整导致偏差，尤其是延迟性AE，而调整方法虽更准确但可能过矫正早期AE，强调需综合考虑AE发生时间与性质以提升分析可靠性。

　　

摘要

暴露-反应（E-R）分析在药物开发中的剂量选择至关重要，但传统的终点E-R方法常常忽略了同时发生的临床事件，例如由不良事件（AE）驱动的剂量调整（DMs），这可能导致有偏或误导性的结论。在这项研究中，我们开发了一个框架来量化AE驱动的DMs对终点E-R关系的影响，并探索提高其准确性的策略。以duvelisib为例，这是一种由于3级或以上感染、肺炎或转氨酶升高而频繁进行剂量调整的药物，我们在三种情况下评估了E-R关系：真实情况、基于计划剂量暴露的传统E-R方法以及考虑了AE引起的DMs及其导致的暴露变化的DM调整后的E-R方法。我们的分析表明，在频繁发生DMs的情况下，传统E-R分析的结果与真实情况存在显著偏差，尤其是对于延迟发生的AE。早期发生的AE及其导致的DMs可能会显著扭曲后续AE的E-R关系。DM调整后的E-R分析更接近真实情况，尤其是对于晚期发生的AE，但可能会过度纠正早期发生的AE。这些发现强调了将AE的时间和性质纳入E-R分析中的必要性，以确保结果的可靠性，特别是在DMs频繁发生的环境中。

图形摘要

传统的E-R分析可能会误表示真实关系，而DM调整后的E-R分析可能有助于更准确地描述这些关系。

利益冲突

R.Z. 是由Bristol Myers Squibb资助的药物动力学/药效学研究员。就这项工作而言，两位作者均声明没有利益冲突。