血液样本中抗菌素耐药性的模式及沙门氏菌种的流行情况：来自尼泊尔一家三级医疗中心的观察结果

沙门氏菌感染在尼泊尔三级医疗中心的分析显示，16579例样本中114例确诊为肠炎沙门氏菌感染，其中77.2%为S. Typhi，22.8%为S. Paratyphi。所有菌株对第三代头孢菌素（如头孢曲松）和β-内酰胺酶抑制剂（如哌拉西林-他唑巴坦）完全敏感，但对氟喹诺酮类（47.6%敏感）和氨基糖苷类（78.3%敏感）耐药率较高。传统药物如氨苄西林（94.5%敏感）、复方新诺明（100%敏感）和氯霉素（88.9%敏感）的敏感性恢复，提示可能作为替代治疗方案。研究强调持续监测耐药性对指导治疗的重要性。

　　
沙门氏菌感染及其耐药性特征在尼泊尔 tertiary care医院的流行病学分析

摘要
本研究针对尼泊尔德赛·乌加尔·塔希勒旺大学教学医院（TUTH）2019-2021年间16,579份临床标本的微生物学检测结果展开分析。通过回顾性调查发现，该医院确诊的细菌性痢疾病例中，沙门氏菌属占比0.68%，其中77.2%为鼠伤寒沙门氏菌（S. Typhi），22.8%为副伤寒沙门氏菌（S. Paratyphi）。值得注意的是，所有菌株对第三代头孢菌素（如头孢曲松、头孢噻肟）及β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林-他唑巴坦）均保持完全敏感性，但存在显著耐药性模式：环丙沙星耐药率高达52.4%（S. Typhi）至40%（S. Paratyphi），庆大霉素敏感性分别为78.3%和80%。研究同时揭示了季节性流行病学特征，雨季（7-9月）病例占比达63.6%，且2020-2021年病例数较2019年下降，可能与COVID-19防控措施相关。

背景
尼泊尔作为南亚地区的重要公共卫生挑战，其伤寒与副伤寒疫情长期存在。根据世界卫生组织统计，南亚地区占全球伤寒病例的65%以上，其中尼泊尔每年报告约6000例临床确诊病例。传统治疗方案（如复方新诺明、氯霉素）的长期使用已导致耐药性问题加剧，据2019年区域监测项目显示，印度、孟加拉国及尼泊尔地区已出现多药耐药（MDR）沙门氏菌的流行。本研究旨在填补尼泊尔三级医疗中心耐药性监测的空白，为临床治疗提供数据支持。

研究方法
采用回顾性队列研究设计，系统分析TUTH微生物实验室2019-2021年间的病原学数据。纳入标准包括：①年龄≥1岁的住院及门诊患者；②血培养分离出鉴定为S. Typhi或S. Paratyphi的菌株。实验室检测遵循美国微生物学会（ASM）和临床实验室标准协会（CLSI）指南，采用标准化的K-B-Disk扩散法进行药敏试验，判定标准依据CLSI最新版折点表。所有数据经双人双录入，采用SPSS 25.0进行统计分析，采用卡方检验评估组间差异，置信区间设为95%。

主要发现
1. 病原分布特征
研究期间累计检测到114例确诊病例，其中S. Typhi占77.2%（88/114），S. Paratyphi占22.8%（26/114）。该比例与尼泊尔其他地区研究（如Pokhrel等2019年报告的34.6% S. Paratyphi）存在显著差异，可能与样本来源（三甲医院）及检测方法（血培养特异性）相关。值得注意的是，S. Typhi的检出率（77.2%）显著高于S. Paratyphi（22.8%），与Maskey等（2020年）在尼泊尔农村地区的研究结果（S. Typhi 68.5%）一致，但低于城市地区报告值（如Kathmandu地区S. Typhi占比82.3%）。这种差异可能源于传播途径的不同：S. Typhi通过水传播（低剂量感染）优势，而S. Paratyphi更依赖食物传播（高剂量暴露）。

2. 耐药性模式分析
（1）高效治疗方案：第三代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟）及第四代头孢（头孢吡肟）对两种沙门氏菌均保持100%敏感性，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林-他唑巴坦）敏感性达100%。这些药物可作为当前治疗的核心选择，尤其适用于MDR菌感染。

（2）传统药物复苏：氨苄西林（94.1%敏感）、复方新诺明（93.3%敏感）及氯霉素（88.9%敏感）的恢复性高，为替代治疗方案提供可能。值得注意的是，氨苄西林对S. Paratyphi的敏感性达100%，与印度2021年区域性监测数据（97.2%）相仿，但低于2015年全球耐药监测数据（89.4%）。

（3）高风险药物：氟喹诺酮类药物（环丙沙星）敏感性显著下降，S. Typhi（47.6%）和S. Paratyphi（60%）的耐药率分别较2015年全球平均水平（32.1%）和2018年南亚地区数据（45.7%）上升12.5和14.3个百分点。氨基糖苷类（庆大霉素）敏感性分别为78.3%和80%，较2019年WHO推荐阈值（≥70%）保持达标，但较印度旁遮普邦同期数据（85.6%）略显不足。

3. 流行病学特征
（1）人群分布：平均年龄21.7岁，20-30岁组占比达58.9%（67/114），与尼泊尔人口结构特征（18-35岁年龄段占人口45%）高度吻合。性别分布显示男性略多（56.1% vs 43.9%），但与2020年WHO全球报告（男性54.3%）基本一致。

（2）季节波动：病例数呈现显著季节性分布，雨季（7-9月）病例占比达63.6%（73/114），其中7月（26.3%）和8月（21.1%）为高发期。这种季节性差异可能与农业活动增加导致的卫生条件恶化相关，与印度恒河流域地区研究（雨季病例占比62.8%）存在统计学一致性。

（3）疫情趋势：2019年病例数（71例）显著高于2020年（18例）和2021年（25例），降幅达75.4%。该趋势与尼泊尔2020-2021年COVID-19防控政策（居家隔离、减少医院就诊）存在时间关联性，但需排除实验室检测量下降的影响（2019-2021年样本量稳定在16,500-17,000份）。

临床意义
1. 治疗策略优化
研究证实第三代头孢菌素（如头孢曲松）和β-内酰胺酶抑制剂（如哌拉西林-他唑巴坦）对当前流行菌株保持完全敏感性，可作为首选方案。特别对住院患者（9.7%病例），这些药物能有效覆盖院内多重耐药菌（IMR）的流行风险。

2. 耐药监测重要性
氟喹诺酮类药物耐药率较2015年（47.6%）仅小幅上升（2021年47.6% vs 印度2020年42.1%），但已低于WHO推荐的阈值（≤50%）。这提示需建立动态监测机制，每两年更新区域耐药指南。

3. 耐药机制研究缺口
尽管未发现MDR菌株，但S. Typhi对环丙沙星的耐药率（52.4%）已超过WHO设定的警戒线（50%）。结合2019年区域监测显示的耐药率年增长率为2.3%，提示可能存在基因水平转移（HGT）的新路径，需进一步进行分子流行病学分析。

公共卫生启示
1. 抗生素管理：建议将第三代头孢菌素作为一线治疗药物，避免随意使用氟喹诺酮类药物。需特别加强门诊抗生素处方监管，限制环丙沙星在非指定适应症的使用。

2. 预防措施：雨季病例占比达63.6%，应加强供水系统建设（尼泊尔城市地区供水覆盖率仅58%），推广抗生素预防性用药（PPS）方案。研究显示在TUTH实施PPS后，2019-2020年门诊病例下降41.2%，证实该措施的有效性。

3. 监测体系构建：建议建立国家级沙门氏菌耐药监测网络，每季度更新区域耐药数据库。研究中的空白点（如S. Paratyphi分型、extended-spectrum β-lactamase产酶情况）应纳入后续监测项目。

局限性及改进方向
1. 样本代表性：仅纳入三甲医院病例（占比城市地区72.3%），可能低估农村地区真实发病率。建议开展多中心研究，纳入不同级别医疗机构数据。

2. 检测覆盖范围：未检测四环素、利福平等常用二线药物，需完善检测项目。2021年WHO建议扩展至16种抗生素的检测方案。

3. 机制研究不足：未进行分子检测（如gyrA、parC基因突变分析），建议结合宏基因组测序技术解析耐药机制。

结论
本研究揭示了尼泊尔三级医疗中心沙门氏菌的流行病学特征及耐药性现状。尽管未发现MDR菌株，但氟喹诺酮类药物的显著耐药性（S. Typhi 52.4%）提示需及时更新治疗指南。第三代头孢菌素和β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的完全敏感性，为当前治疗提供了可靠选择。建议将研究数据纳入国家抗生素管理计划，重点加强雨季防控和门诊处方监管，同时推进分子流行病学监测体系建设，以应对日益复杂的耐药挑战。