新型吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物的合成及其对A549肺腺癌细胞系中PI3K蛋白水平的影响

《Chemistry & Biodiversity》：Synthesis of New Pyrazolo[1,5-a]Pyrazin-4(5H)-One Derivatives and Effects on PI3K Protein Levels in A549 Lung Adenocarcinoma Cell Line

非小细胞肺癌靶向治疗中新型吡唑并吡唑啉酮衍生物（12-41）合成及抗增殖活性研究，发现化合物15、16、21、26-28对A549细胞具有显著抑制活性（IC50最低7.01 μM），且能降低PI3K蛋白水平，分子对接显示其与PI3K（PDB:4XE0）活性位点结合稳定，SAR分析表明高电负性苯环和低电负性环结构增强活性，ADMET评估显示良好药代性质。

　　

摘要

分子靶向疗法显著推进了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗；然而，在晚期阶段出现的获得性耐药性仍然是一个重大挑战。为了克服这一问题，迫切需要新的治疗靶点或联合策略。在这项研究中，设计并合成了一系列新的吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物（化合物12–41）。这些化合物在A549 NSCLC细胞系中的抗增殖活性进行了评估。化合物15、16、21以及26–28表现出较强的细胞毒性，其IC50值分别为8.19 μM（化合物27）和7.01 μM（化合物28）。值得注意的是，化合物21以及26–28显著降低了A549细胞中的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）蛋白水平。为了更好地理解其作用机制，利用PI3K的晶体结构（PDB ID: 4XE0）进行了分子对接研究，发现它们在活性位点具有良好的结合亲和力和保守的相互作用。在体外活性最强的化合物27和28也表现出最稳定的结合模式和对接得分，这与生物学数据一致。结构-活性关系（SAR）分析表明，吡唑部分的高电子密度苯环和吡嗪部分的低电子密度环增强了细胞毒性。药物相似性以及吸收前、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）的评估表明这些化合物具有良好的药代动力学特性。

图形摘要

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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