综述：利用ROCK生物学革新糖尿病肾病治疗：机制解码与治疗策略设计

《Diabetology International》：Harnessing ROCK biology to revolutionize diabetic nephropathy: decoding mechanisms, designing therapies

本综述系统阐述了Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）在糖尿病肾病（DN）中的核心作用，聚焦ROCK1与ROCK2亚型的特异性功能。ROCK1调控AMP活化蛋白激酶（AMPK）介导的脂肪酸代谢及线粒体动力学，而ROCK2主导核因子κB（NF-κB）炎症通路与转化生长因子-β（TGF-β）纤维化进程。文章深入探讨了ROCK信号在足细胞损伤、肾小球硬化及肾小管功能障碍中的机制，并展望了ROCK抑制剂（如法舒地尔、贝鲁莫地尔）在慢性肾脏病（CKD）治疗中的转化潜力，为靶向治疗提供了新视角。

　　

分子结构与调控机制

ROCK1和ROCK2作为丝氨酸/苏氨酸激酶，具有高度保守的多域结构，包括N端激酶域、中央卷曲螺旋域（含Rho结合域）和C端pleckstrin homology（PH）域。二者虽激酶域同源性高，但激活机制迥异：ROCK1通过caspase-3切割DETD基序在凋亡中被激活，而ROCK2则经granzyme B切割IETD位点参与免疫应答。在肾脏中，ROCK1定位于胞质和膜结构，调控细胞黏附与收缩；ROCK2则更多分布于核内，可能通过磷酸化组蛋白修饰因子参与表观遗传调控。

ROCK在糖尿病肾病中的激活

高糖环境、血流动力学改变（如血管紧张素II通过AT₁受体激活Rho/ROCK）及脂质代谢异常（如溶血磷脂酸、鞘氨醇-1-磷酸）共同驱动ROCK信号异常活化。持续ROCK激活导致足细胞线粒体分裂、足突消失，并促进系膜细胞外基质沉积与炎症因子释放。临床研究显示，糖尿病患者肾活检组织中ROCK活性显著升高，印证其作为疾病修饰靶点的潜力。

ROCK1的代谢调控功能

ROCK1通过抑制AMPK活性干扰能量稳态，下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC1α）和肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A），抑制脂肪酸氧化。同时，ROCK1直接磷酸化动力相关蛋白1（Drp1），诱导线粒体过度分裂，加剧氧化应激。足细胞特异性ROCK1激活小鼠出现蛋白尿和足突effacement，而ROCK1基因敲除可改善糖尿病肾病的代谢紊乱与纤维化。

ROCK2在炎症与纤维化中的作用

ROCK2通过促进IκBα磷酸化降解，激活NF-κB核转位，上调单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和细胞黏附分子（如ICAM-1）。在纤维化进程中，ROCK2通过c-Jun N末端激酶（JNK）和细胞外信号调节激酶（ERK）放大TGF-β信号，促进胶原沉积。足细胞ROCK2缺失可激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）信号，减轻凋亡与肾小球瘢痕形成。

ROCK抑制剂的治疗前景

泛ROCK抑制剂法舒地尔在动物模型中显著降低蛋白尿和肾小球硬化；ROCK2选择性抑制剂贝鲁莫地尔通过调控Regulator of G protein signaling 2（RGS2）-cadherin-13（CDH13）轴保护足细胞。临床试验表明，法舒地尔可独立于血压与血糖控制降低蛋白尿。他汀类药物可能通过抑制Rho GTPase异戊烯化间接抑制ROCK，发挥肾脏保护作用。

ROCK2在电解质稳态中的新角色

近期研究发现，肾小管ROCK2通过信号转导与转录激活因子3（STAT3）调控盐皮质激素受体（MR）表达，影响上皮钠通道（ENaC）活性。tubule-specific ROCK2敲除小鼠尿钠排泄增加，提示ROCK2抑制剂或可改善糖尿病肾病中的钠潴留与高血压。

挑战与展望

当前ROCK抑制剂面临亚型选择性不足、系统给药副作用（如低血压）等挑战。未来需开发肾脏靶向递送系统（如CD44靶向纳米颗粒），并探索与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂或肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂的联合疗法。生物标志物（如ROCK磷酸化底物）与精准临床试验设计将加速其临床转化。