FBXW11介导的HIC1泛素化及其降解在调控IRF1转录及加速急性胰腺炎进展中的机制研究

《Digestive Diseases and Sciences》：Mechanistic Investigation of FBXW11-Mediated Ubiquitination and Degradation of HIC1 in Regulating IRF1 Transcription and Accelerating Acute Pancreatitis Progression

FBXW11通过泛素化降解HIC1促进急性胰腺炎中IRF1转录，抑制该轴可减少炎症因子和细胞凋亡。

　　

摘要

目的

本研究旨在阐明含有F-box结构域和WD重复序列的蛋白11（FBXW11）通过泛素化介导的Hypermethylated in Cancer 1（HIC1）降解来促进急性胰腺炎（AP）进展的分子机制，从而增强干扰素调节因子1（IRF1）的转录。

方法

通过腹腔注射酪蛋白建立急性胰腺炎的小鼠模型，随后采集胰腺组织进行RNA测序（RNA-seq）。筛选差异表达基因（DEGs），并对其进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析。利用最小绝对收缩选择算子（LASSO）回归和随机森林算法识别潜在的关键调控因子。通过共免疫沉淀（Co-IP）、泛素化和染色质免疫沉淀（ChIP）实验验证FBXW11、HIC1和IRF1之间的蛋白质相互作用及其调控作用。利用qPCR、Western blot、免疫荧光、CCK-8、酶联免疫吸附测定（ELISA）和流式细胞术评估FBXW11/HIC1轴对AP特异性细胞表型的影响。最后，在小鼠模型中验证FBXW11/HIC1/IRF1轴在急性胰腺炎中的作用。

结果

RNA-seq鉴定出3489个与免疫调节和铁死亡途径显著相关的差异表达基因（DEGs）。FBXW11被确定为关键调控因子，它通过促进HIC1的泛素化和降解，从而解除IRF1的转录抑制。沉默FBXW11或过表达HIC1可显著降低炎症细胞因子（IL-6、TNF-α和IL-1β）的水平，并减少细胞凋亡。体内实验表明，抑制FBXW11的表达可显著缓解小鼠的急性胰腺炎症状，同时显著减轻胰腺组织损伤和炎症反应。

结论

FBXW11通过泛素化介导的HIC1降解来增强IRF1的转录，从而促进急性胰腺炎的进展。抑制FBXW11或HIC1可有效减少炎症细胞因子的产生并降低细胞凋亡，从而缓解急性胰腺炎的症状。