儿童巨大先天性痣内黑色素瘤的表观基因组特征与治疗挑战分析

《Hormones & Cancer》：Epigenomic characterization and therapeutic challenges of melanoma arising in giant nevi in pediatric patients

本研究针对先天性巨大黑色素细胞痣（CGMN）相关儿童黑色素瘤（MM）的诊断与治疗难题，通过整合组织病理学、免疫组化、突变谱分析（NRAS、BRAF、PRKAR1A）、拷贝数变异（CNV）和DNA甲基化分析，揭示了MAPK通路异常（NRAS Q61突变/BRAF融合）的表观遗传特征。研究发现免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效有限且伴随严重免疫相关肝炎，强调多组学分析对精准诊疗的重要性，为罕见儿科肿瘤提供了新的生物学见解和临床管理策略。

　　

在儿童皮肤病领域，先天性巨大黑色素细胞痣（CGMN）如同隐藏在皮肤上的神秘地图，这些出生即存在的巨大色素性病变不仅影响外观，更暗藏恶性转化的风险。尽管多数CGMN保持良性状态，但其中少数会在儿童早期蜕变为恶性黑色素瘤（MM），这种转化往往伴随着侵袭性生长和中枢神经系统受累的倾向。更棘手的是，组织学上恶性细胞与良性增生结节的特征常常交织重叠，使得诊断如同在迷雾中辨认真凶。目前针对这类罕见儿科肿瘤的治疗多借鉴成人方案，但疗效参差不齐，免疫治疗的相关毒性尤其令人担忧。正是为了照亮这一临床困境，Miele等研究者在《Discover Oncology》上发表了针对CGMN相关黑色素瘤的多组学研究。

研究人员采用整合分析策略，对3例CGMN相关MM患儿的肿瘤和匹配痣样本进行多平台检测。关键技术包括：组织病理学与免疫组化（评估H3K27me3、PRKAR1A等标志物）；突变谱分析（Sanger测序与NGS检测NRAS、BRAF、TERT启动子突变）；RNA融合基因检测（ArcherDX平台）；DNA甲基化分型（海德堡脑肿瘤分类器v12.5）；拷贝数变异（CNV）分析（conumee包）。所有样本来自Bambino Gesù儿童医院IRCCS的临床队列。

案例特异性分子景观

病例1的婴儿期宫颈部MM携带NRAS Gln61Lys突变，甲基化分型确认其属于"黑色素瘤转移"类别（评分0.73），CNV图谱显示染色体1q、6、8q等多区域扩增。与之对比，匹配痣样本呈现平坦的CNV谱，印证其良性本质。

病例2的腹股沟MM同样存在NRAS Gln61Arg突变，并伴有染色体1q扩增和H3K27me3表达缺失。甲基化分类虽评分较低（0.30），但CNV异常支持恶性判断。

病例3展现特殊分子表型：腹部CGMN的淋巴结转移灶携带FNBP1::BRAF融合及PRKAR1A缺失，甲基化分类器将其归为"恶性黑色素性神经鞘瘤"（评分0.89）。t-SNE分析显示其与匹配痣表观遗传聚类邻近，提示共同细胞起源。

治疗反应与毒性谱

尽管所有病例PD-1/PD-L1表达低下（肿瘤细胞阳性率1-3%），均接受免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗±伊匹木单抗）治疗。病例1和3出现重度免疫相关性肝炎需停药，仅病例3在纳武利尤单抗单药维持下持续缓解。靶向治疗（曲美替尼+维莫非尼）对NRAS突变型肿瘤无效。

结论与展望

本研究通过多组学整合证实CGMN相关MM具有独特的表观遗传驱动特征，DNA甲基化分型与CNV分析能有效区分良恶性成分。NRAS突变型肿瘤侵袭性强，而BRAF融合/PRKAR1A缺失病例可能对免疫治疗更敏感。免疫检查点抑制剂在儿童群体中的毒性风险凸显精准用药的必要性。未来需扩大罕见黑色素瘤的甲基化参考数据库，并通过多中心合作建立针对性的治疗指南。