p62/SQSTM1在泛癌分析中揭示代谢重塑与免疫微环境调控的双重作用

《Hormones & Cancer》：Comprehensive pan-cancer analysis of p62 reveals its contribution to shaping tumor microenvironment and anti-tumor immunity

本研究通过系统性泛癌分析揭示p62/SQSTM1通过调控氧化磷酸化(OXPHOS)、活性氧(ROS)和DNA修复等代谢通路重塑肿瘤微环境(TME)。研究发现p62高表达与CD8+ T细胞浸润减少及PD-L1、B7-H3等免疫检查点上调显著相关，提示其通过代谢重编程驱动免疫逃逸。研究者进一步通过虚拟筛选发现ZINC70669789和ZINC08877690两种天然产物可高效靶向p62的PB1结构域，为联合免疫治疗提供新策略。

　　

在肿瘤进化过程中，癌细胞通过代谢重编程和免疫逃逸机制实现生存优势，其中p62/SQSTM1作为多功能衔接蛋白，在整合自噬、代谢调控和炎症信号中发挥核心作用。然而，这种多功能蛋白在不同癌症类型中的具体作用模式及其对肿瘤免疫微环境的整体影响尚未系统阐明。随着免疫检查点抑制剂(ICI)在临床应用中面临耐药挑战，解析p62介导的免疫抑制机制具有迫切意义。

本研究团队通过对32种癌症类型的TCGA数据集进行整合分析，结合免疫细胞浸润评估和分子对接技术，首次绘制了p62在泛癌范围内的分子图谱。研究特别关注了p62表达与代谢通路、基因组不稳定性及免疫微环境特征的关联。

研究采用的主要技术方法包括：利用TCGA数据库获取8523个肿瘤样本的基因组和转录组数据；通过ssGSEA分析计算 hallmark 通路活性评分；使用ESTIMATE和TIMER算法评估免疫细胞浸润水平；采用AutoDock Vina对ZINC天然产物库进行PB1结构域靶向的虚拟筛选。

3.1 基因组改变特征

p62在泛癌体系中突变频率较低(中位值0.69%)，主要分布于PB1、ZZ、UBA和LIR结构域。基因组改变与患者总体生存期无显著相关性，表明p62的致癌作用主要源于转录调控而非遗传变异。

3.2 表达模式与临床关联

p62在LIHC、LUAD、BRCA等7种癌症中显著上调，且高表达与晚期T分期和不良预后相关。在BRCA和LUAD中，p62表达显示诊断价值(AUC>0.7)。

3.3 通路与基因组不稳定性

p62与氧化磷酸化(26种癌症)、ROS(25种癌症)和DNA修复(21种癌症)呈正相关，提示其促进代谢适应。同时与TMB和MSI正相关，表明p62过表达可能通过氧化应激诱导基因组不稳定性。

3.4 免疫微环境调控

在14种上皮癌中，p62高表达与免疫评分负相关，CD8⁺ T细胞、树突状细胞等抗肿瘤免疫细胞浸润减少。同时与PD-L1、B7-H3、TGFB1等免疫抑制分子表达上调相关。

3.5 靶向治疗探索

虚拟筛选鉴定出ZINC70669789和ZINC08877690两种天然产物，可特异性结合p62的PB1结构域(结合能分别为-9.3和-9.1 kcal/mol)，且符合类药性规则。

本研究通过多组学分析揭示了p62作为代谢-免疫桥梁的核心作用：在多数上皮癌中，p62通过协调氧化磷酸化、ROS应激和DNA修复程序，驱动免疫排斥表型形成；而在GBM、LGG等部分肿瘤中则呈现免疫激活特征。这种上下文依赖性功能表明p62可能成为免疫治疗的新型生物标志物。发现的PB1结构域抑制剂为开发p62靶向疗法奠定基础，尤其对PD-L1高表达且T细胞浸润低的肿瘤具有联合治疗潜力。该研究为理解肿瘤代谢与免疫 Crosstalk 提供了新视角，推动了精准免疫治疗策略的发展。