《Pharmaceutical Statistics》：Simulation-Based Bayesian Predictive Probability of Success for Interim Monitoring of Clinical Trials With Competing Event Data: Two Case Studies
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贝叶斯预测成功概率（PPoS）利用中期试验数据计算试验成功的概率。这些量可用于优化试验规模或因无效而停止。在本文中，研究人员描述了一种基于模拟的方法来计算具有竞争事件数据的临床试验的PPoS，目前尚无专门的方法可用。所提出的程序依赖于通过指定所有事件类型的病因
贝叶斯预测成功概率（PPoS）利用中期试验数据计算试验成功的概率。这些量可用于优化试验规模或因无效而停止。在本文中，研究人员描述了一种基于模拟的方法来计算具有竞争事件数据的临床试验的PPoS，目前尚无专门的方法可用。所提出的程序依赖于通过指定所有事件类型的病因特异性风险（cause-specific hazards）的贝叶斯模型来对事件时间和事件类型的联合分布进行建模。这使得能够预测试验结束时的结果数据。PPoS通过将固定参数值下评估的成功概率在参数的后验分布上进行数值平均获得。研究人员的工作源于两项随机临床试验：用于治疗重症COVID-19的I-SPY COVID II期试验（NCT04488081）和STHLM3前列腺癌诊断试验（ISRCTN84445406），这两项试验均以竞争事件数据为特征。研究人员提出了事件时间和事件类型联合分布的不同建模替代方案，并展示了如何利用先验分布的选择来评估不同场景下的PPoS。还讨论了PPoS分析在这两项试验决策过程中的作用。
**论文解读：基于模拟的贝叶斯预测成功概率在竞争事件数据临床试验中期监测中的应用**
**研究背景与问题**
临床试验中期监测是优化试验设计的关键环节，贝叶斯预测成功概率（PPoS）通过利用中期数据预测试验最终成功的概率，为是否继续、修改或提前终止试验提供依据。然而，现有PPoS方法主要适用于连续或二元结局，对于生存数据，尤其是存在竞争事件（如死亡与恢复互为竞争事件）的临床试验，尚无专门的计算方法。已有基于模拟的生存数据方法局限于单一事件类型，且采用指数或分段指数等简单模型，限制了灵活性和适用性。因此，研究者提出一种通用的基于模拟的框架，以处理竞争事件数据下的PPoS计算，填补这一空白。该研究受两项随机临床试验启发：I-SPY COVID II期试验（治疗重症COVID-19，NCT04488081）和STHLM3前列腺癌诊断试验（ISRCTN84445406），两者均以竞争事件数据为特征。论文发表在《Pharmaceutical Statistics》。
**研究内容与结论**
研究者开发了一种基于统计模拟的PPoS计算方法，通过建模事件时间与事件类型的联合分布，预测试验最终结果，并计算成功概率。该方法在I-SPY COVID试验中用于支持数据监测委员会（DMC）决定因无效性而停止环孢素组；在STHLM3试验中用于指导最终分析时间点的选择（11.6年随访）。结论表明，该方法灵活且通用，可扩展PPoS在竞争事件数据临床试验中的应用。
**关键技术方法**
研究者采用三个主要阶段：建模阶段、预测阶段和分析阶段。建模阶段中，将联合分布分解为竞争事件数据给定基线数据的分布与基线数据分布，并用病因特异性风险模型（cause-specific hazards）建模，具体采用Weibull模型或分段常数病因特异性风险（PCH）模型，先验分布可设为弱信息或信息先验。预测阶段，从后验预测分布抽样，对中期分析中仍处于风险的患者及未来患者模拟事件时间与类型，其中事件时间通过概率积分变换或数值求解生成，事件类型通过多项分布抽样。分析阶段，合并预测数据与现有数据，用预设的频繁主义或贝叶斯方法（如比例风险模型）分析，判断有效性。软件使用R和Stan，借助brms包；样本队列来源包括I-SPY COVID试验的严重COVID-19患者（mITT人群）与STHLM3试验的瑞典男性筛查人群（240,494名合格者）。
**研究结果**
**3. I-SPY COVID试验案例**
**3.1 试验描述与动机**
I-SPY COVID是一项多中心II期适应性平台试验，旨在评估重症COVID-19潜在疗法。主要终点为恢复时间与全因死亡时间，恢复与死亡互为竞争事件。中期分析时，环孢素组（58例）与对照组（75例）的恢复病因特异性风险比（csHR）后验中位数为0.97，毕业后验概率为0.44，未达到临界区域。DMC要求计算PPoS以评估环孢素能否在最大样本量下达到毕业标准。
**3.2 结果**
研究者指定Weibull模型（按随机分组分层），先验为弱信息，预测未来患者（环孢素组最多67例，对照组按随机化概率0.45抽样）。PPoS为0.034，表明环孢素即使达到最大样本量也极不可能显示恢复获益。敏感性分析中，采用15种不同乐观先验（csHR均值从1.5到3.0），PPoS最高仅0.498，即使最乐观情景下仍较低。DMC据此建议停止环孢素组随机化。
**4. STHLM3试验案例**
**4.1 试验描述与动机**
STHLM3是一项基于人群的前列腺癌筛查试验，比较邀请筛查组与未邀请组的前列腺癌死亡率（PCM），死亡与其他原因死亡为竞争事件。中期分析（6.6年随访）显示，PCM风险比（RR）为0.66（98% CI: 0.41, 1.06），p=0.037，未达正式统计显著性。最终分析时间点预设为10-15年，需用PPoS确定最短随访期以积累足够PCM事件。
**4.2 结果**
研究者采用分段常数病因特异性风险（PCH）模型，按邀请组分层，并纳入年龄协变量。对PCM和死亡原因分别设5和12个时间区间。预测时，对仍存活者模拟未来事件时间，并截尾至对应时间点（10.6至15.6年）。PPoS从10.6年的0.783增至15.6年的0.892。敏感性分析比较了不同建模策略（改变内部节点数、使用Weibull模型），PPoS均大于0.80（最早时间点）且稳健。研究团队决定在11.6年（即2023年底数据）进行最终分析。
**讨论与结论**
讨论部分强调了方法的优势与注意事项：PPoS分析为DMC和研究者提供直观的决策依据，整合了未观测数据的变异性和参数不确定性；建议进行敏感性分析以评估建模假设（如先验选择、模型结构）的影响；计算成本随模型复杂度和模拟次数增加，需平衡精度与效率；该方法适用于频繁主义和贝叶斯试验，且竞争事件数据的分析方法可灵活选择。研究结论：通过提出基于模拟的贝叶斯PPoS计算方法，扩展了现有文献，使PPoS可用于常见设置下临床试验的中期监测，其中试验结果受到竞争事件的影响。
