综述：泌尿系统癌症中由肿瘤微环境驱动的药物耐药性：机制与治疗靶点

《Genes & Genomics》：Tumor microenvironment-driven drug resistance in urologic cancers: mechanisms and therapeutic targets

泌尿系统癌症（肾癌、膀胱癌、前列腺癌）治疗耐药性与肿瘤微环境（TME）中癌症相关成纤维细胞（CAFs）、ECM stiffening、免疫抑制细胞及缺氧代谢重编程密切相关，需通过免疫检查点抑制剂联合抗血管生成/ TGF-β 抑制剂、ECM调节剂及缺氧靶向药物等多策略干预，并借助单细胞测序等新技术优化临床分层。

　　

摘要

治疗耐药性仍然是泌尿系统癌症（包括肾细胞癌（RCC）、膀胱癌（BC）和前列腺癌（PCa）管理中的一个主要挑战。最近的研究进展表明，肿瘤微环境（TME）是导致多种治疗方式失败的关键因素，这些治疗方式包括雄激素剥夺疗法（ADT）、VEGF靶向疗法和免疫检查点抑制剂（ICIs）。本文综述了不同的TME成分（如癌相关成纤维细胞（CAFs）、细胞外基质（ECM）、免疫抑制细胞以及缺氧状态）如何促进耐药性的产生。CAFs会驱动肿瘤发生再激活和上皮-间质转化（EMT），而ECM的硬化则会阻碍免疫细胞浸润并促进有利于肿瘤存活的信号通路。免疫逃逸机制包括TGF-β介导的T细胞排斥、调节性T细胞的扩增以及适应性检查点的上调。缺氧和代谢重编程通过激活HIF-2α、乳酸积累以及TME的酸化进一步促进癌干细胞的形成和免疫抑制。针对这些耐药机制需要采取多方面的策略。有前景的方法包括将ICIs与抗血管生成药物或TGF-β抑制剂联合使用、调节ECM的药物以及针对缺氧的药物。单细胞和空间转录组学、类器官共培养系统以及基于TME的生物标志物等新型方法为患者分层和治疗开发提供了新的机会。将TME生物学知识整合到临床实践中对于克服耐药性并改善泌尿系统肿瘤的治疗效果至关重要。