JMT103与非地诺单抗或地诺单抗治疗在中国不可切除或手术难度较大的骨巨细胞瘤患者中的疗效比较：基于倾向评分匹配的研究

JMT103单臂二期试验显示其治疗不可切除或手术困难型骨巨细胞瘤（GCTB）的客观肿瘤缓解率（OTR）达94.2%，显著优于真实世界中非依地酸组（4.8%），与依地酸组（67.0%）相当，且安全性可控。研究通过回顾性队列分析，平衡基线特征后，验证了JMT103优于非依地酸治疗，并提示对依地酸疗效相当，为NMPA审批提供依据。

　　
巨细胞骨肿瘤（Giant Cell Tumor of Bone, GCTB）是一种罕见的局部侵袭性骨肿瘤，具有高复发风险，且传统手术联合化疗或放疗效果有限。近年来，靶向RANKL（核因子受体相关激酶配体）的抗体的应用为GCTB治疗提供了新思路。以下是对一项针对JMT103单臂II期研究与真实世界数据对比研究的解读。

### 背景与临床需求
GCTB在中国人群中的年发病率约为1-3例/百万，好发于20-40岁人群，占所有骨肿瘤的5%-10%。尽管Denosumab（一种抗RANKL的IgG2型单克隆抗体）自2019年在中国获批用于不可手术或手术困难性GCTB，但其疗效与安全性数据仍主要基于西方人群。中国GCTB患者存在独特的临床特征，例如更高的骨破坏程度和更频繁的局部复发，但针对该人群的诊疗指南仍存在数据空白。

JMT103作为新型IgG4型抗RANKL抗体，理论上具有更高的靶向特异性和更稳定的结构（如IgG2型抗体易发生二硫键重排导致功能异常）。前期单臂II期研究显示，JMT103在不可手术或手术难度高的GCTB患者中表现出93.5%的肿瘤客观缓解率（ORR），且安全性可控。然而，单臂研究的外部效度存疑，需通过真实世界数据验证其疗效优势。

### 研究设计与方法
研究采用历史对照设计，将JMT103单臂试验数据与真实世界Denosumab和非Denosumab治疗数据进行对比。真实世界数据来自北京积水潭医院、北京大学第三医院和四川大学华西医院，覆盖2013-2021年间的326例GCTB患者（排除标准包括代谢性骨病、合并其他恶性肿瘤及记录不全者）。

数据收集采用标准化的电子健康记录模板，涵盖人口学特征（年龄、性别、BMI）、肿瘤特征（部位、是否转移、复发史、ECOG评分）、治疗史（手术次数、辅助药物）及安全事件。倾向得分匹配（PSM）技术用于平衡两组基线特征差异，具体通过二项逻辑回归模型筛选出年龄、肿瘤部位、转移状态、复发史、ECOG评分和病程时长6个关键协变量，匹配精度达95%以上（标准化差异≤10%）。

### 关键研究结果
1. **疗效对比**
- **JMT103 vs. 非Denosumab组**：12周影像学或病理客观肿瘤缓解率（OTR）达94.2%（置信区间88.0%-97.3%），显著高于非Denosumab组的4.8%（2.1%-10.8%），OR值高达323.4（95% CI 95.55-1094.58）。肿瘤控制率（DCR）亦呈现显著优势（100% vs. 70.4%）。
- **JMT103 vs. Denosumab组**：OTR为92.0%（84.5%-96.1%）与Denosumab的67.0%（56.7%-76.0%）相比，组间差异25.0%（13.3%-36.1%），OR为6.01（2.43-14.86）。尽管Denosumab的长期数据支持其有效性（文献报道ORR约80%-90%），但JMT103在快速起效（中位缓解时间0.95月）和更高缓解率方面表现更优。

2. **安全性分析**
JMT103组共观察到19例3级以上不良反应（13.7%），主要为低镁血症（8.6%）、转氨酶升高（5.8%）及体重增加（6.5%），未报告严重免疫相关不良反应（AESI）。Denosumab组3.7%患者出现严重AE，但未涉及药物直接关联事件。非Denosumab组（如化疗或支持性治疗）AE发生率最低（1.2%），可能与样本量小（N=166）及病例选择偏差有关。

3. **亚组分析与稳健性检验**
在性别、年龄（<40岁 vs. ≥40岁）、转移状态、复发史及ECOG评分亚组中，JMT103的OTR均显著优于非Denosumab组（p<0.05），与Denosumab组差异较小（p=0.191）。敏感性分析（包括逆概率加权、排除无基线评估者、多重回归及E值检验）均显示结果稳健，E值达41.24（JMT103 vs. 非Denosumab）和4.34（JMT103 vs. Denosumab），提示混杂因素影响有限。

### 研究意义与局限性
1. **创新性**
首次在中国人群中将JMT103与Denosumab直接对比，填补了局部晚期GCTB的药物治疗空白。JMT103的IgG4型抗体设计解决了IgG2型易变性的问题，可能通过减少免疫复合物形成降低不良反应风险。

2. **局限性**
- **回顾性数据偏差**：非Denosumab组中87.3%患者未接受任何靶向治疗，可能包含未规范管理的病例。
- **评估标准差异**：Denosumab组的疗效评估主要依赖12周影像学结果，而JMT103研究采用“最佳整体反应”（BOR）标准，可能高估JMT103疗效。
- **样本量限制**：Denosumab组仅88例，亚组分析中部分群体（如≥40岁患者）样本量过小（n=20）。

### 临床启示与未来方向
本研究证实JMT103在不可手术GCTB中具有显著疗效优势，且安全性可控。Denosumab虽被广泛用于骨转移性肿瘤，但其IgG2型抗体可能存在长期使用中的免疫原性风险。JMT103的IgG4型结构或可减少中性粒细胞激活等副作用，但需进一步验证。

未来需开展头对头随机对照试验（NCT05813665），直接比较JMT103与Denosumab的疗效与安全性。此外，需扩大样本量以探索生物标志物（如RANKL表达水平、骨代谢指标）对疗效预测的价值。

### 结论
JMT103作为中国自主研发的靶向RANKL抗体，在不可手术GCTB患者中展现出优于传统治疗和非靶向药物的优势。其快速起效和可控的安全性提示可能成为标准治疗方案。然而，真实世界数据仍需更多前瞻性研究支持，尤其是长期生存率和耐药机制分析。