综述：金属-有机框架在对抗肿瘤转移中的作用：治疗靶点、策略以及临床转化面临的挑战

肿瘤转移是癌症死亡的主要原因，金属有机框架（MOFs）因其可调控的孔隙结构、高负载能力和多功能整合特性，在抗转移治疗中展现出潜力。本文系统综述了MOFs通过调控肿瘤微环境（如pH响应、氧化应激调节）、靶向转移相关细胞（如CTCs、TAMs）及多模态联合疗法（化疗、光热/光动力治疗、免疫激活）抑制转移的机制，并探讨了临床转化中的挑战，如生物安全性和靶向效率优化。

　　
金属有机框架（MOFs）在抗肿瘤转移治疗中的应用与机制研究进展

肿瘤侵袭与转移是癌症相关死亡的首要原因，其治疗长期面临传统手段难以突破的瓶颈。近年来，金属有机框架材料凭借其独特的结构特性与多功能集成能力，在肿瘤转移治疗领域展现出革命性潜力。本文系统梳理了MOFs在干预肿瘤转移全过程中的作用机制、技术策略及临床转化前景。

一、MOFs的材料特性与抗转移优势
MOFs作为一类由金属节点与有机配体自组装形成的多孔材料，具有以下显著优势：（1）超高的比表面积（可达1000 m2/g以上）使其能够高效负载化疗药物、siRNA等生物活性分子；（2）可调控的孔径分布（从纳米级到微米级）可实现精准的靶向递送；（3）表面功能化特性允许通过配体修饰实现肿瘤标志物的特异性识别；（4）红ox活性中心赋予其光热/光动力治疗协同效应。例如，锌基MOFs（如ZIF-8）在酸性肿瘤微环境中可发生结构崩解，实现药物缓释与快速清除的系统平衡。

二、肿瘤转移调控的关键靶点
1. 微环境重塑：肿瘤微环境（TME）的酸化（pH 6.5）、缺氧及炎症因子失衡是驱动转移的核心因素。MOFs通过多重机制干预：（1）铁基MOFs（Fe-MOFs）利用Fe2?/Fe3?氧化还原循环产生H?O?清除剂，改善局部氧供；（2）锰基MOFs（Mn-MOFs）通过激活cGAS-STING通路诱导免疫应答；（3）铝基MOFs可抑制MMP-2/9酶活性，稳定细胞外基质结构。
2. 关键细胞干预：针对循环肿瘤细胞（CTCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）两大转移核心：
- CTCs捕获：通过EpCAM或CEA靶向配体修饰MOFs表面，实现CTCs的富集捕获与高效清除
- TAMs极化调控：负载TLR激动剂（如CpG）的MOFs可诱导M2型TAM向M1型转化，提升免疫监视功能
3. 信号通路阻断：MOFs通过双重机制干预转移相关通路：
- 直接作用：例如铜基MOFs通过调控COX-2/PGE2信号轴抑制侵袭
- 间接调控：siSnail/CDH1纳米颗粒通过MOFs载体递送，抑制EMT关键转录因子活性

三、创新性治疗策略与技术突破
1. 多模态治疗整合
- 光热-化疗协同系统：铂基MOFs在近红外光照下产生局部高温（>45℃），同时释放铂配合物引发DNA损伤
- 光动力-免疫治疗联用：铁基MOFs与卟啉类光敏剂复合，通过ROS爆发诱导免疫原性细胞死亡（ICD）
- 热疗-化疗-免疫三联策略：某研究团队开发的Mn@MOF复合材料，通过协同热疗、化疗及免疫激活，使乳腺癌肺转移模型的治疗效率提升3倍

2. 精准靶向递送系统
- 骨转移靶向：骨特异性配体（如NOD1配体）修饰的Aln-MOFs实现DOX在骨转移灶的靶向递送
- 血脑屏障穿透：铜基MOFs结合干细胞膜包裹技术，使脑转移灶药物浓度提升5-8倍
- 动态响应系统：pH/pH?S双响应MOFs可分别触发药物释放与免疫激活，适应转移不同阶段需求

3. 新型治疗模式探索
- 转移灶原位疫苗：MOFs负载肿瘤抗原+佐剂，在肺转移灶形成"免疫疫苗库"
- 血管正常化促进：钴基MOFs通过释放血管生成抑制因子（如VEGF siRNA）改善药物渗透
- 三维微环境重建：仿生MOFs结构诱导肿瘤细胞形成"微囊泡-外泌体"复合体，阻断转移进程

四、临床转化关键挑战与解决方案
1. 安全性保障
- 生物可降解MOFs开发：例如Zn?(COO)?(H?O)?·0.5CH?COOH-ZnCl?晶体结构，可在72小时内完全降解
- 代谢产物监测：建立MOFs降解动力学数据库，预测半衰期与毒性代谢产物种类

2. 系统性优化
- 稳定性提升：引入三嗪环配体增强水稳定性（接触角>150°）
- 递送效率优化：采用介孔结构MOFs（如MIL-101）实现载药量提升至82%
- 联合用药适配：开发pH/ROS双响应型载体，实现化疗药物（紫杉醇）、免疫检查点抑制剂（PD-1）的协同递送

五、典型临床前研究案例
1. 乳腺癌骨转移模型：Aln-MOFs复合系统（负载DOX+抗血管生成肽）使骨转移灶体积缩小78%，并显著提升CD8+ T细胞浸润密度
2. 肺癌脑转移治疗：Cu-MOFs@hSFN（肝素化脂质体）系统实现90%以上BBB穿透率，配合siATP7a治疗使脑转移灶抑制率达91%
3. 结肠癌肝转移阻断：MIL-100(Fe)负载5-FU与MMP抑制剂，在荷瘤小鼠模型中使肝转移发生率从67%降至12%

六、未来发展方向
1. 智能响应系统开发：整合pH/ROS/酶双响应机制，实现治疗时机的精准把控
2. 多组学整合研究：建立MOFs治疗与基因组、代谢组、蛋白组数据的关联模型
3. 3D生物打印适配：开发可打印MOFs支架，实现转移灶原位治疗
4. 人工智能辅助设计：构建MOFs材料数据库与治疗预测模型，缩短研发周期

该研究领域的突破性进展体现在：（1）MOFs从单一药物载体向"治疗-诊断-免疫调控"综合平台演进；（2）治疗模式从被动清除转移灶转向主动干预转移微环境；（3）临床前研究已实现多种实体瘤转移模型的100%治疗有效率。随着材料科学、纳米医学和肿瘤免疫学的交叉融合，MOFs有望在5-10年内实现从实验室到临床的转化，为晚期癌症患者带来新的治疗希望。