免疫化疗后手术治疗I-III期小细胞肺癌的可行性探索：LungMate-005 II期试验与PRSS8生物标志物发现

《Cell Discovery》：Surgery after induced anti-PD-L1 therapy and chemotherapy for stage I?III small-cell lung cancer: a phase 2 trial (LungMate-005)

本研究针对I-III期小细胞肺癌（SCLC）标准治疗方案疗效有限的临床难题，开展了抗PD-L1抗体（TQB2450）联合化疗后手术治疗的II期临床试验（LungMate-005）。结果显示手术组主要病理缓解率（MPR）达61.9%，24个月总生存率（OS）达85.7%，同时鉴定出PRSS8作为免疫化疗疗效的潜在负向生物标志物。该研究为局限期SCLC的治疗模式提供了新的循证依据。

　　

小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌中侵袭性最强的亚型，约占肺癌总数的15%，其特点是生长迅速、早期转移和预后极差。对于局限期（I-III期）SCLC患者，当前标准治疗方案主要依据疾病分期进行选择：I-IIA期推荐手术联合化疗，IIB-III期则采用同步放化疗（CCRT）。然而即便接受规范治疗，患者的中位无进展生存期（PFS）仍局限在14-20个月，中位总生存期（OS）仅为16-30个月，五年生存率不足20%。更令人遗憾的是，过去三十年间SCLC的临床治疗进展缓慢，尤其是手术在III期患者中的应用价值一直存在争议。

随着免疫治疗时代的到来，PD-1/PD-L1抑制剂在广泛期SCLC中展现出生存获益，但在局限期SCLC中的探索仍处于起步阶段。同时，能够预测免疫治疗疗效的生物标志物也极为缺乏。在此背景下，上海肺科医院团队开展了LungMate-005研究，旨在探索诱导免疫化疗后手术治疗I-III期SCLC的安全性、有效性及潜在生物标志物。

这项发表在《Cell Discovery》杂志的研究，采用了多组学技术手段对肿瘤微环境（TME）和分子特征进行了深入分析。研究人员主要通过以下关键技术方法展开探索：首先建立了前瞻性II期临床试验队列（NCT04539977），纳入40例I-III期SCLC患者；其次运用大体积组织RNA测序（bulk RNA-seq）和全外显子测序（WES）技术分析治疗前后肿瘤样本；同时通过免疫组织化学（IHC）验证关键蛋白表达；并利用生物信息学方法进行差异基因表达、基因集富集分析（GSEA）和免疫受体组库分析。

患者特征与治疗

研究于2020年12月至2023年1月期间纳入40例患者，其中95%为III期疾病。21例患者接受手术治疗，14例接受放疗，5例退出研究。手术组中90.5%为临床III期，42.9%为N1疾病，所有手术患者均实现R0切除。

免疫化疗安全性

任何级别不良事件（AEs）发生率为100%，3-5级AEs发生率为47.5%。最常见的TQB2450特异性AE为1-2级皮疹（12.5%）。严重不良事件（SAEs）发生率为17.5%，仅1例与免疫化疗相关。

手术安全性

手术组中85.7%患者接受肺叶切除术，术中中位出血量为50mL，30天和90天死亡率均为0%。手术并发症发生率为19.0%，主要为支气管胸膜瘘（9.5%）和皮下气肿（9.5%）。

放射学反应

意向治疗（ITT）人群的客观缓解率（ORR）为92.5%，其中3例达到完全缓解（CR），34例达到部分缓解（PR）。中位缓解持续时间在ITT人群中为14.7个月，放疗组为11.3个月，手术组未达到。

病理反应

手术组的主要病理缓解（MPR）率和病理完全缓解（PCR）率分别为61.9%和42.9%。按淋巴结状态分析，N1疾病患者手术率达100%，MPR率为66.7%，PCR率为33.4%。81.0%患者实现病理降期。

生存结果

中位随访25.8个月时，ITT人群的中位事件无生存期（EFS）为16.2个月，中位OS未达到。24个月EFS和OS分别为42.5%和75.4%。手术组的24个月EFS和OS分别为61.9%和85.7%，显著优于放疗组（14.3%和42.9%）。N1疾病患者24个月EFS和OS分别为66.7%和88.9%。

分子差异

通过差异基因表达分析发现，PRSS8在疗效差的患者中显著高表达，且与较差的OS和EFS显著相关。在IMpower133队列验证中，高PRSS8表达同样与较差生存相关。BCR克隆性在应答者肿瘤中显著更高，对免疫化疗反应具有良好的判别性能。

诱导治疗后差异变化

治疗后肿瘤突变负荷（TMB）显著降低。转录组分析显示，治疗后肿瘤样本中T细胞介导的细胞毒性、T细胞受体信号调节等免疫通路显著富集。T细胞受体（TCR）克隆性和TCR读段比例均增加。

ANPY/ANPI亚型变化

治疗后YAP1表达增加，而ASCL1和NEUROD1表达降低。SCLC-I亚型（定义为ASCL1、NEUROD1和POU2F3低表达）在治疗后样本中的比例显著增加。纵向样本分析显示，治疗后可能出现从"A"或"P"亚型向"Y"亚型的转变，提示免疫化疗诱导了神经内分泌状态转换。

研究结论与讨论部分强调，诱导抗PD-L1抗体（TQB2450）治疗和化疗后手术治疗I-III期SCLC是安全可行的，尤其在N1疾病患者中展现出显著生存获益。PRSS8作为新型生物标志物，为SCLC免疫治疗疗效预测提供了新方向。研究同时揭示了免疫化疗可通过重塑肿瘤微环境、诱导SCLC亚型转换（如向YAP1高表达和SCLC-I亚型转变）来增强抗肿瘤免疫。这些发现为局限期SCLC的个体化治疗策略制定提供了重要依据，也为后续III期随机对照试验的设计奠定了坚实基础。

该研究的创新性在于首次系统评估了手术在免疫化疗时代治疗局限期SCLC的价值，并通过多组学分析揭示了治疗过程中肿瘤生物学行为的动态变化。尽管存在样本量有限、非随机设计等局限性，但研究结果为改变临床实践提供了高质量循证医学证据，有望为SCLC患者带来新的治疗希望。