儿童细菌定植与危及生命的呼吸道合胞病毒感染

《Journal of Clinical Virology Plus》：Bacterial Colonization and Life-Threatening Respiratory Syncytial Virus Infection in children

抗逆转录病毒治疗（ART）相关耐药突变在智利HIV感染者中的流行病学调查。采用多中心横断面研究，纳入168例未暴露于ART的HIV感染者，检测逆转录酶、蛋白酶和整合酶的基因分型。结果显示总耐药率为16.7%，其中第一代整合酶抑制剂（INSTIs）耐药达11.9%，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）为7.1%。研究建议对初治患者特别是使用第一代INSTIs或NNRTIs时需常规基因分型以优化治疗。

　　

玛丽亚·埃莱娜·塞巴略斯（María Elena Ceballos）|辛西娅·鲁伊斯-塔格莱（Cinthya Ruiz-Tagle）|安赫莉卡·多明格斯·德兰达（Angélica Domínguez de Landa）|曼努埃尔·A·埃斯皮诺萨（Manuel A. Espinoza）|玛塞拉·费雷斯（Marcela Ferrés）|玛丽亚·埃尔维拉·巴尔塞尔斯（María Elvira Balcells）|亚历杭德罗·阿法尼（Alejandro Afani）|费利佩·卡斯塔涅达（Felipe Casta?eda）|卡洛斯·帕尔马（Carlos Palma）|卡洛斯·加略（Carlos Gallo）|奥尔加·洛佩兹（Olga López）|约瑟琳·卡斯蒂略（Yoselyn Castillo）|弗朗西斯科·萨尔瓦多（Francisco Salvador）|伊丽莎白·巴特尔（Elizabeth Barthel）|弗朗西斯科·萨莫拉（Francisco Zamora）|马丁·拉索（Martín Lasso）|米歇尔·塞里（Michel Serri）|伊丽莎白·多布（Elisabeth Daube）|尼古拉斯·罗德里格斯（Nicolás Rodríguez）|洛雷托·罗哈斯（Loreto Rojas）

智利天主教大学，智利首都大区圣地亚哥帕拉圭大街362号

摘要

背景

由于抗逆转录病毒疗法（ART）的应用，人类免疫缺陷病毒（HIV）的发病率、死亡率和传播率有所下降。然而，当感染具有耐药突变的病毒株时，治疗仍然可能失败。全球范围内，HIV耐药性（TDR）的病例正在增加，2018年智利的TDR患病率估计为10.4%。本研究旨在确定TDR的患病率及其相关突变，以评估在智利对未经ART治疗的HIV感染者进行基因分型研究的必要性。

方法

本研究在智利的十一个医疗中心和七个地区进行。参与者年龄≥18岁，最近（≤12个月）被诊断出HIV感染，且之前未接受过ART治疗。通过嵌套聚合酶链反应（nested PCR）对逆转录酶、蛋白酶和整合酶进行基因分型，随后进行桑格测序（Sanger sequencing）。

结果

2023年2月至2024年5月期间，共招募了168名参与者。平均年龄为35.9岁（范围18-78岁），其中89.3%为智利人，84.5%为男性。总体TDR患病率为16.7%：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）相关的TDR比例为3%，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）相关TDR比例为7.1%，蛋白酶抑制剂（PIs）相关TDR比例为0.6%，整合酶链转移抑制剂（INSTIs）相关TDR比例为8.9%。第一代INSTIs的TDR比例为11.9%，第二代INSTIs的TDR比例为1.2%。

结论

智利的TDR患病率有所上升，主要受影响的是第一代INSTIs和NNRTIs。这一结果强调了在开始ART治疗时使用第二代INSTIs或PIs的重要性，或者在开始NNRTIs或第一代INSTIs治疗时进行基线基因分型研究的必要性。

引言

抗逆转录病毒疗法（ART）成功降低了全球范围内人类免疫缺陷病毒（HIV）的发病率和死亡率，并减少了病毒向他人的传播，从而降低了新感染的发生率[1]。ART总体上是有效的；然而，一些HIV感染者（PLHIV）由于ART耐药性导致病毒学失败而出现治疗反应不佳[2]。耐药性分为对逆转录病毒药物的传播性耐药（TDR）、获得性耐药和治疗前耐药。TDR发生在之前未接受过ART治疗、且感染了携带耐药相关突变的病毒株的PLHIV中。获得性耐药主要发生在接受ART治疗的患者中，通常是由于服药依从性差；而治疗前耐药则指在未经ART治疗的个体或之前接受过ART治疗但重新开始一线ART治疗的个体中检测到的耐药病毒[3][4]。

全球范围内，TDR的患病率最近有所上升，并在不同社区之间存在差异[3][5]。在高收入国家，12-24%的未经ART治疗的个体表现出对至少一种逆转录病毒药物的耐药性[6]，主要是对非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）[7]。拉丁美洲、加勒比海地区和南锥体国家的趋势也是如此[5][8]，大多数中低收入国家的NNRTIs耐药率超过10%[4][5][8]。目前，对蛋白酶抑制剂（PIs）的传播性耐药较为少见，而对整合酶链转移抑制剂（INSTIs）的耐药非常罕见[9]，其比例在0-4%之间波动。尽管全球INSTIs的耐药率仍然较低，但由于其在一线ART治疗中的关键作用，因此将其纳入TDR监测至关重要。

智利在2000-2005年间，2.5%的PLHIV表现出高/中度耐药突变[10]，而在2014-2018年间这一比例上升至10.45%[11]。在当地，NNRTIs的TDR比例最高，2000-2005年间为10.1%[10]，2006-2008年间为4.1%[12]，2014-2018年间为9%[11]；核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）的TDR比例为2.5%[10]，2014-2018年间为1.8%[11]；蛋白酶抑制剂（PIs）的TDR比例为2006-2008年间为1.3%[12]，2014-2018年间为0.45%[11]。2023年的一项小型研究发现，50名PLHIV中第一代INSTIs的TDR比例为8%[13]。

2008年，国际专家建议当全国范围内TDR患病率≥10%时，在开始ART治疗前进行病毒基因分型[14]。这一做法可以改善PLHIV的预后和预期寿命，并降低长期治疗成本[15][16]。然而，在中低收入国家，这并非标准护理措施[17]，因此包括智利在内的多个国家，PLHIV仍根据临床指南的经验性建议开始ART治疗。

目前，全球范围内的TDR患病率正在上升[4]，但智利的最新数据尚未更新。因此，本研究旨在确定当前的TDR患病率（包括INSTIs），并识别与TDR相关的流行病学风险因素，以评估对未经ART治疗的PLHIV进行基因分型研究的必要性。

患者选择与招募

本研究于2023年2月至2024年5月在智利的十个医疗中心进行。邀请了年龄≥18岁、在过去12个月内被诊断出HIV感染（由智利公共卫生研究所确认）且之前未接受过ART治疗或暴露于暴露前预防措施（PrEP）的个体参与HIV护理项目。对于智利人，假设HIV感染发生在智利；对于移民，则假设感染发生在其原籍国。

临床与人口统计数据

2023年2月至2024年5月期间，共有168名参与者符合纳入/排除标准。另外22人因不符合纳入/排除标准（n=12）或未进行血液采样（n=10）而被排除。参与者的 demographic 和临床特征总结见表1。总体而言，84.5%为男性，其中72.6%为男同性恋者。平均年龄为35.9岁（±12.9岁）。

讨论

本研究显示，智利的TDR患病率已超过10%的阈值，与其他拉丁美洲、北美和欧洲国家的报告相似[8]。主要受影响的药物类别是INSTIs（主要是第一代）和NNRTIs。与之前的报告相反，我们的研究发现INSTIs的耐药率更高。可能的解释是，自2008年以来智利一直使用第一代INSTIs，导致其耐药性更普遍。

资金来源

本研究得到了ANID/CONICYT FONIS（项目编号SA22I0035，负责人M. E. C）的支持。ANID/CONICYT未参与本研究的设计、数据分析或结果解释。

作者贡献声明

奥尔加·洛佩兹（Olga López）：撰写、审稿与编辑、资源协调、调查工作。卡洛斯·加略（Carlos Gallo）：撰写、审稿与编辑、资源协调、调查工作。辛西娅·鲁伊斯-塔格莱（Cinthya Ruiz-Tagle）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目管理、调查工作、数据分析、数据整理。约瑟琳·卡斯蒂略（Yoselyn Castillo）：撰写、审稿与编辑、资源协调、调查工作。玛丽亚·埃莱娜·塞巴略斯（María Elena Ceballos）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、监督工作、资源协调、项目协调

利益冲突声明

作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人关系：玛丽亚·埃莱娜·塞巴略与Gador SA有合作关系，包括演讲费和差旅费报销；与GSK有合作关系，包括演讲费和差旅费报销；曼努埃尔·A·埃斯皮诺扎（Manuel A. Espinoza）与世界银行有合作关系，包括咨询或顾问服务；

致谢

我们感谢所有参与研究的医院合作人员，特别是那些在招募过程中提供帮助的护士和助产士（罗克萨娜·加尔维斯（Roxana Gálvez）、娜塔莉亚·埃斯奎维尔（Natalia Esquivel）、卡罗莱纳·巴斯克斯（Carolina Vásquez）、米莱娜·莫利纳（Milena Molina）、卡琳娜·乌洛亚（Karina Ulloa）、卡蒂·苏尼加（Katty Zu?iga）、毛里西奥·苏亚雷斯（Mauricio Suárez）、伊瓦诺克纳·拉文（Ivanoknna Lavín）、贾尼斯·富恩特斯（Janis Fuentes）、卡罗莱纳·德利亚斯（Carolina Díaz）、安娜·玛丽亚·费尔南德斯（Ana María Fernández）、弗朗西斯卡·迪亚兹（Francisca Díaz）、卡罗莱纳·塞巴略斯（Carolina Ceballos）、劳拉·梅迪纳（Laura Medina）、玛格丽塔·布尔戈斯（Margarita Burgos）、苏珊娜·苏阿索（Susana Suazo）和胡安娜·维拉（Juana Vera），以及实验室工作人员的辛勤工作。