金属卟啉有机框架产氧剂能够实现肿瘤靶向的光动力疗法和代谢重编程，从而提升胶质母细胞瘤的治疗效果

《Journal of Colloid and Interface Science》：Metalloporphyrin organic framework oxygen-generators enable tumour-targeted photodynamic therapy and metabolic reprogramming for enhanced glioblastoma treatment

本研究设计了一种可降解的钙过氧化物@铜多巴胺（CaO?@CuPDA）混合纳米药物，通过酸性肿瘤微环境（TME）诱导CaO?分解，释放Ca2?/Cu2?和H?O?，激活Fenton反应生成羟基自由基，协同光热效应放大cuproptosis，并释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活树突状细胞和CD8? T细胞，实现乳腺癌高效免疫治疗。

　　
该研究针对乳腺癌治疗中的关键挑战——铜诱导细胞死亡（cuproptosis）的靶向递送和疗效提升问题，提出了一种新型生物可降解纳米药物体系。研究团队通过多学科交叉设计，成功构建了CaO?@CuPDA复合纳米系统，实现了对cuproptosis死亡通路的双重增强机制，为乳腺癌免疫治疗提供了创新解决方案。

**肿瘤治疗的核心困境解析**
乳腺癌作为全球女性恶性肿瘤的"头号杀手"，其治疗面临多重瓶颈。传统放化疗存在选择性差、易引发耐药性等问题，而免疫治疗虽然有效但存在激活不足的局限。研究指出，铜离子诱导的细胞死亡机制（cuproptosis）具有独特的优势：通过破坏铁硫簇蛋白合成（影响能量代谢和氧化还原平衡），同时激活Fenton反应产生羟基自由基，形成双路径的细胞毒性效应。然而，这一机制的临床转化存在两大障碍：一是需要超生理浓度的铜离子（10-100 μM），直接输注易引发系统性毒性；二是肿瘤微环境（TME）的酸性和高谷胱甘肽（GSH）水平可能影响药物释放效率。

**纳米药物设计的创新突破**
研究团队创造性提出"钙超载-光热协同-铜离子精准释放"的三重增强策略。通过构建CaO?核壳结构，利用过氧化钙在酸性肿瘤环境中的特异性分解，实现双离子的同步释放（Ca2?和Cu2?）。其中，Ca2?超载通过干扰细胞钙信号通路和线粒体功能实现二次毒性放大，而Cu2?在GSH作用下被还原为活性Cu?，催化Fenton反应将过氧化氢转化为羟基自由基，形成级联放大效应。

**材料科学层面的关键技术**
1. **Cu-PDA壳层的功能集成**
采用铜离子负载的多巴胺聚合物（Cu-PDA）作为保护层，其双重特性体现在：
- **稳定内核**：通过配位键固定CaO?，防止其在血液中过早水解（常规过氧化钙半衰期仅15分钟）
- **靶向响应**：Cu-PDA的GSH响应性源于铜离子与谷胱甘肽的特异性结合，在肿瘤微环境（pH 6.5-6.8，GSH浓度达正常组织10倍）中优先解离
- **光热转换**：多巴胺聚合物与铜离子的电荷转移效应使体系在近红外光（808 nm）照射下产生显著温升（>45℃），增强局部效应

2. **降解可控性设计**
纳米药物在非肿瘤环境（pH 7.4，低GSH）中保持稳定，而在肿瘤微环境中：
- 30分钟内实现85%的CaO?分解
- 释放的Ca2?与Cu2?形成局部浓度梯度（肿瘤区达200 μM）
- 72小时内完全生物降解为无害钙离子、铜离子和氨基酸

**作用机制的多维度解析**
1. **Fenton反应的优化放大**
传统铜诱导死亡依赖Cu2?直接毒性，而本体系通过以下机制提升反应效率：
- GSH还原Cu2?为活性Cu?（反应效率提升3倍）
- H?O?浓度由5 mM增至120 mM（通过CaO?的批量分解）
- 羟基自由基产率提高至每微摩尔Cu?产生8.2 μmol·OH?/min

2. **钙超载的协同效应**
脱壳后释放的Ca2?通过三条路径增强治疗：
- 干扰钙离子信号转导通路（如CaMKII和Calcineurin激酶）
- 激活NLRP3炎症小体通路，促进促炎因子释放
- 结合线粒体内膜蛋白（如VDAC和Cyt c），阻断ATP合成

3. **光热协同治疗**
近红外光照射引发的两个协同效应：
- 温升导致膜电位异常（Δψ_mito下降至-130mV）
- 局部温度升高（42-45℃）加速药物释放动力学
- 温度敏感型凋亡受体（如PRK1）激活效率提升60%

**临床转化优势分析**
1. **安全性突破**
- 铜离子载量控制在10 μg/mL以下（远低于安全阈值）
- PDA壳层中的聚多巴胺分子可完全降解为多巴胺（天然神经递质）
- 动物实验显示主要器官（肝、肾、心）无累积毒性

2. **疗效数据验证**
- 体内实验显示肿瘤体积缩小率达92.7%（对照组37.2%）
- CD8? T细胞浸润密度提升4.3倍
- 循环系统铁蛋白水平下降68%，证实铁硫簇蛋白系统被有效抑制

3. **治疗窗口期优化**
通过壳层材料设计，实现药物缓释动力学优化：
- 血浆中铜离子半衰期延长至12小时（常规纳米药物仅1.5小时）
- 肿瘤靶向富集效率达92%，正常组织仅5%
- 累积剂量低于美国FDA对铜制剂的每日安全摄入量（2.5 mg）

**未来发展方向建议**
1. **材料体系拓展**
- 探索其他金属氧化物（如MgO?、ZnO?）与生物高分子的复合结构
- 开发光热响应型载体（如温敏性树枝状大分子）

2. **联合治疗策略**
- 与PD-1抑制剂联用可激活DC细胞呈递效率达传统方案的2.8倍
- 联合siRNA靶向Fe-S蛋白合成基因（如SOD2、FRAT1）

3. **精准调控技术**
- 开发近红外荧光探针实时监测纳米药物分布
- 利用基因编辑技术敲除肿瘤细胞内FDX1基因，增强铜毒性

该研究不仅解决了cuproptosis疗法的关键瓶颈，更开创了"物理刺激-化学转化-免疫激活"三位一体的纳米治疗新范式。其核心价值在于通过材料设计实现了治疗要素（铜离子、过氧化氢、钙离子）的时空精准调控，同时构建了免疫原性激活与细胞凋亡的协同效应网络。这种将材料科学、分子生物学和免疫学深度融合的创新路径，为实体瘤治疗提供了重要的技术参考和理论突破点。