嗜铬粒蛋白A与Catestatin调控胰岛稳态、内分泌功能及神经递质信号的新机制

《Communications Biology》：Chromogranin A and catestatin regulate pancreatic islet homeostasis, endocrine function, and neurotransmitter signaling

本研究聚焦嗜铬粒蛋白A(CgA)及其裂解肽Catestatin(CST)与Pancreastatin(PST)对胰岛功能的调控作用。通过构建CgA与CST基因敲除小鼠模型，结合空间质谱成像与代谢功能分析，研究人员发现CST缺失导致胰岛结构紊乱、儿茶酚胺升高及胰岛素分泌受损，而CgA缺失因同时缺乏PST反而增强胰岛素敏感性。肽补充实验证实CST可抑制肝糖异生并拮抗PST的促胰岛素抵抗作用，首次揭示CST通过神经-免疫-胰岛轴调控代谢平衡的核心机制，为糖尿病治疗提供了新靶点。

　　

在代谢疾病研究领域，胰腺胰岛功能的精细调控机制一直是科学家关注的焦点。嗜铬粒蛋白A(Chromogranin A, CgA)作为一种神经内分泌前激素，被发现存在于肾上腺髓质、肠道内分泌细胞和胰腺胰岛细胞中。更引人注目的是，CgA能够被蛋白酶水解生成多种生物活性肽，其中Catestatin(CST)和Pancreastatin(PST)表现出截然相反的生物学效应：CST具有促进胰岛素分泌和抗炎特性，而PST则表现出抑制胰岛素和促炎作用。这种“阴阳平衡”的调控模式暗示CgA系统可能在代谢稳态中扮演着关键角色，但其中的具体机制仍有待阐明。

随着全球糖尿病患病率的持续上升，深入理解胰岛功能调控的分子机制变得尤为迫切。临床上观察到，2型糖尿病患者血液中CST水平降低，而某些自身免疫性疾病患者却表现出CST水平升高，这种矛盾现象提示CgA裂解肽的平衡可能与多种代谢性和炎症性疾病密切相关。尤其令人困惑的是，尽管CgA缺失会导致胰岛数量减少和β细胞质量下降，这类小鼠却表现出增强的胰岛素敏感性。这一悖论凸显了我们对CgA系统在胰腺微环境中复杂作用的认知尚不完整。

为了揭示CgA及其裂解肽在胰岛功能调控中的具体机制，由Elke M. Muntjewerff领衔的研究团队在《Communications Biology》上发表了他们的最新研究成果。研究人员通过构建CgA全敲除(CgA-KO)和CST特异性敲除(CST-KO)小鼠模型，结合多种先进技术手段，系统地探究了这些肽类对胰岛形态、内分泌功能及神经递质信号的影响。

研究的关键技术方法包括：基因敲除动物模型构建、葡萄糖耐量试验(GTT)和丙酮酸耐量试验(PTT)评估全身葡萄糖稳态、胰岛分离与葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)测定、空间质谱成像技术分析胰腺神经递质分布、免疫荧光染色定量胰岛细胞组成与神经支配特征，以及血浆细胞因子和儿茶酚胺水平的定量分析。

Islet morphology and endocrine islet composition is altered upon CST or CgA deletion

通过免疫荧光染色分析胰岛形态，研究发现CST-KO小鼠胰岛圆形度显著降低，而CgA-KO小鼠胰岛密度明显减少。细胞组成定量显示，CgA-KO小鼠胰岛中α细胞比例增加而β细胞减少，CST-KO小鼠仅表现为β细胞减少。这些结构变化通过Western blot得到验证，确认了基因敲除的特异性。

Pancreatic islet function of mice lacking CgA or CST

体内功能实验显示，CgA-KO小鼠在GTT中血糖曲线下面积(AUC)降低约17%，表现为胰岛素敏感性增强；而CST-KO小鼠则升高约18%，提示胰岛素抵抗。PTT结果进一步表明，CgA-KO小鼠肝糖异生受到抑制，而CST-KO小鼠则增强。肽补充实验发现，给CgA-KO小鼠注射PST会加剧葡萄糖生成，而CST则发挥抑制作用，且CST能逆转PST的促糖异生效应。

Glucose-stimulated insulin secretion from isolated CgA-KO and CST-KO pancreatic islets

离体胰岛功能分析揭示了一个有趣现象：虽然CST-KO小鼠在体内表现为胰岛素分泌受损，但其分离胰岛在高葡萄糖刺激下却表现出约29倍的胰岛素释放增强，显著高于WT(~12倍)和CgA-KO(~13倍)胰岛。这种体内外差异提示循环因素可能影响了CST-KO小鼠的胰岛素分泌。

In vivo insulin and glucagon secretion after supplementation of CgA-KO mice with CST, PST or CST+ PST

激素测定显示，CST-KO小鼠空腹胰岛素和胰高血糖素水平均显著降低。补充实验表明，CST单药治疗可降低空腹胰高血糖素水平，而CST与PST联合使用则能增强基础胰岛素分泌。值得注意的是，葡萄糖对胰高血糖素的抑制作用在CST或CST+PST处理的CgA-KO小鼠中得以恢复，进一步证实CST在胰高血糖素调控中的主导作用。

Neurotransmitter and metabolite levels are changed in CgA-KO and CST-KO pancreas

空间质谱分析揭示了胰腺神经递质网络的深刻变化。CST-KO小鼠胰腺中次黄嘌呤、酪氨酸和组氨酸等代谢物水平发生改变，而CgA-KO小鼠整体神经递质水平普遍较低。特别值得注意的是，两种敲除小鼠胰岛中精胺水平均显著降低，这可能影响胰岛素分泌的钙信号调控。

Metabolic and neurotransmitter synthesis pathways are affected in CgA-KO and CST-KO pancreatic islets

进一步分析发现，CgA-KO小鼠胰岛中γ-氨基丁酸(GABA)和组胺水平异常，而多胺代谢通路中的精胺合成在两种敲除模型中均受到干扰。尽管胰腺局部去甲肾上腺素水平正常，但血浆儿茶酚胺水平在敲除小鼠中显著升高，提示可能存在循环因子对胰岛功能的远端调控。

Pancreatic sympathetic innervation and inflammatory signature in mice lacking CgA and CST

神经支配分析显示，敲除小鼠胰岛内神经密度与外分泌组织的差异消失，表明神经网络组织紊乱。虽然巨噬细胞-神经相互作用数量无显著变化，但血浆炎症因子检测证实CST缺失导致抗炎因子IL-10减少而促炎因子增加，强化了CST的抗炎特性。

研究结论部分，作者提出了一个完整的调控模型：CgA通过其裂解肽CST和PST的平衡作用，精细调控胰岛内分泌功能。CST通过抑制儿茶酚胺释放和巨噬细胞介导的炎症，增强胰岛素敏感性和抑制肝糖异生；而PST则发挥相反作用。特别重要的是，CST能够主导性拮抗PST的代谢负面效应，这为靶向CST通路治疗代谢性疾病提供了理论依据。

这项研究的创新之处在于首次全面阐述了CgA裂解肽通过神经-免疫-胰岛轴调控代谢平衡的机制，揭示了CST在维持胰岛结构和功能完整性中的核心作用。研究结果不仅解释了临床观察中CST水平变化与代谢疾病的关联，还为开发基于CST的糖尿病治疗策略提供了坚实理论基础。尽管全身敲除模型存在一定局限性，但这项工作无疑为理解复杂代谢疾病的发病机制开辟了新视角，为未来精准靶向治疗奠定了基础。