综述：用于治疗糖尿病的再生医学方法：当前进展与未来方向

《Journal of Diabetes and its Complications》：Regenerative medicine approaches for treating diabetes: Current advances and future directions

糖尿病的病理机制及再生医学治疗进展，重点探讨β细胞再生策略、移植手术的长期效果与免疫抑制问题，以及靶向DYRK1A等关键分子的药物干预潜力。

　　

桑贾·梅德尼卡（Sanja Medenica）|迪扬·阿巴佐维奇（Dzihan Abazovic）|约瓦娜·武科维奇（Jovana Vukovic）|坦雅·沃伊诺维奇（Tanja Vojinovic）|菲利普·托莫维奇（Filip Tomovic）|朱塞佩·德费乌迪斯（Giuseppe Defeudis）|罗塞拉·马齐利（Rossella Mazzilli）|兹拉塔·科瓦切维奇（Zlata Kovacevic）|杜桑·尤尔迪奇（Dusan Djurdjic）|弗拉基米尔·普雷莱维奇（Vladimir Prelevic）|曼弗雷迪·里佐（Manfredi Rizzo）|埃萨姆·M·阿卜杜拉利姆（Essam M. Abdelalim）

黑山临床中心内科内分泌科，波德戈里察，黑山

摘要

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢疾病，已成为全球性的健康问题。该疾病主要表现为1型糖尿病（T1D），由自身免疫性β细胞破坏引起；2型糖尿病（T2D）则由胰岛素抵抗和β细胞功能障碍导致；还有单基因糖尿病，由影响胰岛素生成或β细胞功能的基因突变引起。长期的高血糖会增加严重并发症的风险，包括心血管疾病、神经病变和肾衰竭。尽管胰岛素治疗和血糖监测技术有所进步，但目前尚无根治糖尿病的方法，治疗主要集中在缓解症状上，而非解决β细胞的丧失问题。再生医学为糖尿病的治疗带来了新的希望，尤其是通过β细胞替代策略，如胰岛细胞和干细胞衍生的β细胞移植。在生成低免疫原性的干细胞衍生胰腺β细胞方面取得的进展可能有助于克服免疫排斥和供体短缺问题。这些疗法在T1D和T2D的临床试验中显示出良好的前景。此外，针对β细胞再生的药物策略也有助于增强β细胞的增殖和功能。本综述强调了糖尿病再生治疗领域的重大进展，指出了未来实现长期管理和最终治愈糖尿病的潜力。

部分内容摘录

背景

糖尿病是一种长期的代谢性疾病，其特征是由于胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗导致持续的高血糖水平。它影响着全球数百万人，并可能导致严重并发症，如心脏病、中风、肾衰竭、神经损伤和视力丧失。1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）都涉及β细胞的功能障碍和丧失，但其根本原因不同。

1型糖尿病和2型糖尿病中的β细胞数量与功能

在1型糖尿病中，自身免疫性β细胞破坏由细胞毒性T淋巴细胞和促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α、IFN-γ）介导，诊断时已有80-90%的β细胞丧失。

然而，证据表明，即使在长期患1型糖尿病的情况下，残余的β细胞仍具有一定的功能，这可能为再生干预提供靶点。

在2型糖尿病中，β细胞功能逐渐丧失，这一过程可以通过稳态模型评估（HOMA-β）研究来观察，结果显示β细胞数量减少了50%。

β细胞的维持与丧失机制

成年胰腺的再生能力有限，但β细胞数量通过新生、复制和转分化得以维持。这些机制为再生医学提供了潜在的治疗靶点。

胰腺移植

胰腺移植已成为治疗1型糖尿病和肾衰竭患者的金标准，1年生存率超过95%，5年生存率超过88%。该手术显著改善了患者的生活质量和预期寿命，是实现和维持血糖稳态、阻止并可能逆转糖尿病相关并发症的最有效方法。

目前外科治疗手段较少，胰腺移植是其中之一。

药物干预

胰腺内β细胞的再生是糖尿病治疗的核心焦点，尤其是在1型糖尿病和2型糖尿病患者中。抑制双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）是一种可能的药物干预方法。DYRK1A是一种参与多种细胞过程调节的激酶，包括前体细胞的分化和增殖。研究表明，抑制DYRK1A可以通过促进胰腺β细胞的增殖来促进其再生。

2型糖尿病中β细胞的进行性丧失及β细胞替代策略的必要性

1型糖尿病中β细胞的丧失是由自身免疫性破坏引起的。诊断时，几乎80-90%的β细胞已被破坏。动物实验表明，β细胞数量的减少可能与β细胞凋亡增加有关。在2型糖尿病临床表现出现时，约50%的胰腺β细胞已失去功能，且功能性细胞的数量持续减少，这决定了2型糖尿病的临床进程。

胰腺移植中的免疫抑制问题

胰腺移植受者的免疫抑制治疗原则与其他实体器官移植受者相同。由于胰腺移植的免疫风险较高，所需的免疫抑制剂量大于肾脏、肝脏和/或心脏移植。胰腺移植的主要目的是改善生活质量，而非挽救生命；因此应避免过度免疫抑制。

另一方面，“诱导疗法”也被用于...

缩写列表

3D
三维的
BrdU
溴脱氧尿苷
CAR
嵌合抗原受体
CGM
连续血糖监测
CNI
钙调神经磷酸酶抑制剂
CTLA-4
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4
DCD
循环死亡后的捐献
DYRK1A
双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A
EdU
5-乙炔基-2'-脱氧尿苷
ER
内质网
ESCs
胚胎干细胞
EVs
细胞外囊泡
GABA
γ-氨基丁酸
GLP-1
胰高血糖素样肽-1
GLP-1R
GLP-1受体
GSIS
葡萄糖刺激的胰岛素分泌
GSK3β