综述：基于透明质酸的复合支架在骨再生中的应用：体内临床前证据的系统性回顾

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Hyaluronic acid-based composite scaffolds for bone regeneration: a systematic review of in vivo preclinical evidence

骨再生研究中HA基复合材料支架的生物相容性、机械强度及再生效果。通过系统回顾分析2015-2025年PubMed数据，纳入14项动物实验（大鼠/兔），发现复合钙磷矿物、外泌体等生物活性成分可显著促进骨再生、血管化及免疫调节，但存在材料异质性和评估标准不统一问题，需进一步标准化研究以推动临床转化。

　　

Jiyaur Rahaman | Dhrubojyoti Mukherjee

印度马哈拉施特拉邦Shirpur-425405，SVKM’s Narsee Monjee管理研究学院药学与技术管理学院药学系

摘要

基于透明质酸（HA）的复合支架在骨组织工程中越来越受欢迎，这归功于其高生物相容性、亲水性以及能够释放促进骨形成和免疫调节的生物活性分子。本系统评价旨在评估基于HA的复合支架在骨再生方面的体内证据。在PubMed数据库中进行了系统搜索，使用的关键词包括“透明质酸”、“复合支架”、“复合生物材料”、“支架”、“生物材料”、“骨再生”、“骨修复”、“骨缺损”和“骨形成”。选定的研究发表于2015年5月至2025年5月期间。根据PRISMA指南，共找到353条记录。排除重复项并进行筛选后，评估了51篇全文论文，其中14项研究符合纳入标准。这些研究涉及大鼠（n = 7）和兔子（n = 7），其中一项研究同时使用了兔子和狗。大多数研究使用了颅骨和关键大小的骨缺损模型。透明质酸与纳米羟基磷灰石、β-三钙磷酸盐、胶原蛋白、明胶和壳聚糖等生物材料混合，并添加了骨形态发生蛋白-2（BMP-2）、外泌体、富血小板血浆（PRP）和异黄酮等生物活性分子。组织学检查和微计算机断层扫描（micro-CT）是最常用的测试方法。基于HA的支架表现出增强的骨再生和血管化作用，在某些研究中还显示出免疫调节效果，如M2巨噬细胞的极化。这些结果表明，基于HA的复合支架在骨再生方面具有巨大潜力，尤其是与骨诱导或血管生成生长因子结合使用时。然而，不同支架配方、动物模型和结果测量方法之间的异质性需要标准化方法。此外，还需要进一步的研究来支持其临床转化。

引言

由创伤、感染、先天性畸形或手术切除引起的骨缺损是一个重要的临床挑战，特别是当其大小超过骨骼的自然再生能力时[1]。尽管外科手术和生物材料技术有所进步，但修复关键大小的骨缺损仍然具有挑战性[2]。自体骨移植虽然被认为是金标准，但仍存在供体部位并发症、移植失败和供应有限的问题。在这种情况下，骨组织工程是传统移植技术的一个非常实用的替代方案[3]、[4]、[5]。骨组织工程的关键要素之一是开发能够有效促进骨形成、血管生成并与宿主组织整合的生物材料支架[3]、[6]。在各种研究的生物材料中，透明质酸作为一种天然存在的糖胺聚糖，由于其调节炎症、促进细胞迁移和作为生物活性载体的能力，已成为一个有潜力的候选材料[7]、[8]、[9]。此外，透明质酸还作为骨诱导信号、干细胞和免疫调节剂的有效传递载体，因此在创造有利于骨愈合的再生微环境中发挥作用（图1）[10]、[11]、[12]。

尽管透明质酸具有生物相容性、生物降解性和免疫调节活性等有益的生物学特性，但由于缺乏良好的机械强度和过度降解，限制了其作为承重支架的应用[13]、[14]。为了解决这些问题，研究人员通过结合结构成分（如明胶、胶原蛋白、磷酸钙、生物玻璃）和生物活性成分（如外泌体、生长因子、肽）合成了基于HA的复合支架[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]。这类复合系统旨在结合透明质酸的生物活性以及添加成分的机械强度和骨诱导性，最终目标是促进骨再生[21]。

尽管关于基于HA的复合支架有效性的临床前研究不断增加，但由于实验模型的异质性、支架材料组成的差异以及缺乏标准的评估方法，其临床应用仍受到限制[22]。尽管每项研究都提供了诸如骨体积增加、新血管形成和良好的免疫反应等有希望的结果，但累积的证据仍然零散。为了将基于HA的生物材料从临床前阶段推进到临床阶段，整合体内数据是必不可少的[23]。

本系统评价通过批判性地回顾和综合现有的体内证据，评估了基于HA的复合支架在骨再生方面的有效性，重点关注在大鼠和兔子模型中进行的研究。通过系统地检查支架组成、缺损模型、生物反应和方法学质量，本评价旨在明确主要趋势、识别知识空白，并为研究发展提供方向。最重要的是，我们的最终目标是协助合理设计下一代用于骨组织工程的基于HA的生物材料。

部分摘录

重点问题

本系统评价基于PICO（人群、干预措施、比较对象、结果）框架（图2）进行。指导本评价的研究问题是：在具有骨缺损的动物模型中（人群），应用基于HA的复合支架（研究条件）与安慰剂、空白对照组或替代支架材料（比较条件）相比，是否能促进更强的骨再生（结果）？

方案

本系统评价遵循了标准指南

研究选择

初步搜索在PubMed中找到了353篇可能相关的文章。根据选择标准、英文发表的文章以及体内研究进行了初步排除，最终剩下180篇文章进行全文评估。其中，只有51篇文章能够进行全文评估并满足初步纳入标准。随后，通过全文筛选排除了未使用基于HA的复合支架或未报告骨特异性结果的研究

讨论

透明质酸在组织工程中起着重要作用，可以与各种生物材料和生物活性成分结合用于骨再生[40]、[41]、[42]、[43]。它可以通过促进骨形成、血管生成和免疫调节来促进骨再生[44]、[45]、[46]、[47]。本系统评价评估了基于HA的复合支架在兔子和大鼠模型中的体内临床前研究。在纳入的14项研究中，研究结果相似，表明

结论

本文强调了越来越多的体内临床前研究支持使用基于HA的复合支架进行骨再生。单独使用时，透明质酸在机械性能上存在不足，但它是一种极其生物相容且易于使用的载体，可用于输送骨传导性、骨诱导性和免疫调节性物质。在大鼠和兔子模型中，添加了磷酸钙、生物活性肽和外泌体的基于HA的复合材料

作者贡献声明

Jiyaur Rahaman：撰写——初稿、验证、软件使用、资源准备、方法学设计、研究实施、概念构思。DHRUBOJYOTI MUKHERJEE：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、验证、监督、项目管理、方法学设计、资金获取、概念构思

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

数据可用性

作者确认支持本研究结果的数据可以在文章中找到。

资金支持

本工作得到了印度医学研究委员会（2022-19119）的资助

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。