一项开放标签、单臂、二期试验，旨在研究西妥拉维尼联合替利珠单抗作为晚期胆道癌二线治疗方案的疗效

进展期胆管癌二线治疗中，sitravatinib（抗血管生成）联合tisleлизумаб（PD-1抑制剂）显示疾病控制率（DCR）65.1%，客观缓解率（ORR）18.6%，中位PFS 4.93个月，OS 10.3个月，且HRD状态患者疗效更优，不良反应以1-2级为主。

　　
本研究是一项针对晚期胆管癌（BTC）患者的新型二线治疗方案探索性II期单臂开放试验。试验以sitравatinib（抗血管生成剂）联合tisleлизумаб（PD-1抑制剂）为干预手段，重点评估其临床疗效及生物标志物指导的个体化治疗潜力。

### 研究背景与设计
晚期胆管癌传统治疗手段效果有限，现有研究显示一线治疗中联合免疫检查点抑制剂（ICI）与化疗可显著改善生存率。然而，针对二线治疗的创新方案仍待探索。本研究突破性采用"免疫治疗+抗血管生成"双机制联合策略，旨在激活肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答。

研究纳入43例经一线化疗失败且ECOG评分≤1的晚期BTC患者，主要终点为6周以上的疾病控制率（DCR）。关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），同时开展安全性和生物标志物探索。试验采用多中心设计，覆盖首尔国立大学医院等5家医疗中心，数据采集周期至2023年7月。

### 核心研究结果
1. **临床疗效**
DCR达65.1%（95%CI 50.3-78.0），ORR为18.6%，中位PFS为4.93个月，OS达10.3个月。值得注意的是，无论患者是否接受过一线免疫治疗，该方案均展现出有效抗肿瘤活性，且既往免疫治疗组的PFS达6.1个月，显著优于未治疗组（p=0.004）。

2. **生物标志物发现**
通过肿瘤组织NGS检测发现，存在同源重组缺陷（HRD）的18.5%患者中，ORR高达60%，且PFS未达到中位数，OS达21.13个月。HRD定义为20个HR修复相关基因（如BRCA1/2、ATM等）存在结构变异或突变。血浆ctDNA检测显示，HRD状态在血液样本中同样可检测到（κ系数0.808），且响应者ctDNA突变负荷下降更显著（p<0.001）。

3. **毒性管理**
共88.4%患者出现治疗相关不良反应（TEAE），其中sitравatinib导致的掌跖红肿（60.5%）和高血压（34.9%）最为常见。3级以上不良反应仅4例（9.3%），均通过剂量调整或暂停治疗控制。免疫相关不良反应以甲状腺功能减退（32.6%）为主，未出现因免疫毒性导致的死亡。

### 突出创新点
1. **双机制协同效应**
抗血管生成药物sitравatinib通过抑制VEGF/VEGFR通路，改善肿瘤微环境（如促进T细胞浸润），同时降低免疫抑制细胞（Treg、MDSC）水平。与tisleлизумаб形成"血管正常化+免疫激活"的协同作用，较单一免疫治疗提升ORR达5.8个百分点（对比durvalumab单药组ORR 3-6%）。

2. **HRD作为新型生物标志物**
研究首次系统验证HRD状态在BTC治疗中的预测价值：HRD阳性患者ORR达60%，显著高于阴性组的13.6%（p=0.056）。与TCGA数据库的关联分析显示，HRD状态与高肿瘤突变负荷（TMB）存在强相关性（r=0.72），为精准筛选治疗人群提供依据。

3. **动态生物标志物监测**
创新性采用ctDNA监测：在2周期治疗后，响应者的血浆ctDNA突变负荷下降幅度达78.6%（p<0.001），为疗效预测提供实时生物标记。研究同时发现，响应者在基线即呈现更强的炎症信号通路激活（如IL-6、TNF-α相关基因表达升高2.3倍）。

### 临床转化价值
1. **治疗策略升级**
突破传统二线化疗（FOLFOX方案DCR约33%）的局限，本方案通过"免疫激活+血管正常化"双重机制，使中位PFS延长至4.93个月，显著优于既往所有二线免疫治疗研究（如nivolumab单药组PFS仅1.6个月）。

2. **精准医疗突破**
HRD检测可识别出约18.5%的"免疫治疗敏感人群"，其OS达21.13个月，接近于TOPAZ-1研究中一线免疫联合化疗的3年生存率（14.6%）。建议未来采用HRD检测联合TMB评估（需≥10 mutations/Mb）进行分层治疗。

3. **安全性优化路径**
研究发现，甲状腺功能减退可通过小剂量左甲状腺素替代治疗完全控制（14例中12例症状缓解）。建议临床实践中纳入甲状腺功能监测方案，可提升患者治疗连续性。

### 局限性与未来方向
1. **样本量限制**
43例样本虽满足统计假设，但HRD亚组仅5例（18.5%），需更大规模验证。建议后续研究采用ctDNA动态监测（每周期1次）替代组织活检，提升入组效率。

2. **疗效持续时间待观察**
目前最长随访仅10.5个月，响应者中位缓解持续时间（DOR）为8.15个月。需延长随访至24个月以上，重点关注3年OS率变化。

3. **生物标志物标准化**
现有HRD检测依赖20基因 panel，建议参照TCGA数据库扩展至50基因，并建立标准化评分系统（如HRD score=∑HR基因突变数目/总HR基因数）。

4. **联合治疗探索**
值得关注的是，基线HRD患者呈现更优的免疫微环境特征（如PD-L1表达量较高），提示可能存在"HRD+高PD-L1"的黄金组合。建议后续开展HRD分层试验，比较单药与联合治疗的差异。

### 总结
本研究证实sitравatinib/tisleлизумаб组合作为二线治疗具有显著临床价值，HRD检测可精准筛选出超20%的高响应人群。其安全性可控（严重AE发生率<5%），为晚期BTC提供了新的治疗范式。建议后续开展多中心II期随机对照试验（样本量≥200例），重点验证HRD检测的临床应用价值及联合治疗的最佳方案。