《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：Matrix Metalloproteinases and Their Association with Pre-eclampsia/Eclampsia with Maternal Age: A Potential Link to Cardiovascular Disease in Later Life
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MMPs表达异常与子痫前期/子痫发病机制及治疗靶点相关，影响胎盘血管重塑和炎症反应。
Soroush Taherkhani|Mohammad Sheibani|Ronak Ahmadi|Ali Mohammadkhanizadeh|Jitka A.I. Virag|Lisandra de Castro Braz|Yaser Azizi
伊朗医科大学医学院生理学系，德黑兰，伊朗
摘要
母亲年龄是先兆子痫和子痫的已知风险因素，高龄产妇（>35岁）患病风险显著增加。先兆子痫和子痫是妊娠期间最严重且危及生命的并发症之一，全球约有2-8%的妊娠会受到这些疾病的影响。这些疾病的特点是高血压、蛋白尿和多器官功能障碍，若不及时治疗，可能导致母婴发病率和死亡率上升。尽管医疗技术和产前护理有所进步，但先兆子痫和子痫的病因仍不明确，因此迫切需要寻找新的生物标志物和治疗靶点。基质金属蛋白酶（MMPs）是一类依赖锌的内肽酶，在细胞外基质（ECM）的降解和重塑中起重要作用。先兆子痫和子痫患者的MMP表达和活性会发生变化，例如MMP-2和MMP-9在患者血清和胎盘中水平升高，而MMP-1和MMP-3水平降低。这些MMP表达和活性的变化可能通过促进炎症、内皮功能障碍和血管重塑来促进疾病的发展。先兆子痫/子痫中MMP的失调会导致母婴界面破坏，从而释放促炎细胞因子并激活免疫细胞。解决先兆子痫和子痫中的MMP功能障碍需要多方面的方法，结合药物干预、基因研究以及关注氧化应激，以改善母婴健康结局。
章节摘录
1. 引言
基质金属蛋白酶（MMPs）随年龄变化的情况已成为理解先兆子痫和子痫发病机制的关键因素（1）。MMPs是依赖锌的内肽酶，在妊娠期间对细胞外基质（ECM）的降解和重塑起着至关重要的作用，这对正常滋养层侵袭和胎盘形成至关重要（2）。研究表明，MMP表达和活性的改变
2. 与年龄相关的心血管疾病
与年龄相关的心血管疾病（CVDs）主要影响老年人，是全球主要的死亡原因，其危险因素包括久坐生活方式、不良饮食习惯和烟草使用，这些因素加剧了衰老的影响（14）。这些疾病的相互作用突显了老年人心血管健康的复杂性，强调了持续进行针对性预防和治疗的必要性3. MMPs在心血管系统中的作用：生理机制与功能障碍
MMPs，尤其是MMP-2和MMP-9，在新血管生成（angiogenesis）过程中发挥重要作用，新血管从现有血管中形成，这对向组织供氧和营养物质至关重要（33）。在心血管系统中，MMP-1和MMP-2参与了心肌梗死后受损心肌组织的修复，它们的活性有助于分解受损的ECM成分，促进心脏组织的替换和再生4. 与胎盘疾病相关的MMPs
MMPs在多种胎盘疾病（表1）的发展和进展中起着重要作用，包括妊娠滋养层疾病（GTDs）和先兆子痫（66）。胎盘滋养层的侵袭能力异常与这些疾病相关，其中先兆子痫与滋养层对子宫的侵袭不足有关，导致母胎血流不足和血管重塑（67）。此外，研究还表明5. 先兆子痫和子痫
MMPs通过多种机制促进先兆子痫和子痫的发展。首先，MMPs会破坏母婴界面，释放促炎细胞因子和血管生成因子，从而引发内皮功能障碍和高血压；其次，MMPs会降解ECM，导致血管平滑肌细胞受损并促进血管重塑；最后，MMPs还可能调节相关生理过程MMPs作为妊娠高血压的生物标志物
妊娠高血压是一种常见的医学状况，影响2-3%的妊娠，包括慢性高血压、妊娠期高血压和先兆子痫（129）。妊娠期高血压表现为妊娠20周后血压升高，其中约30%的病例可能发展为先兆子痫（130）。妊娠期高血压（HDP）可分为几类7. 治疗方案中的MMPs靶向策略
已在多种先兆子痫和子痫的临床前模型中开发并测试了多种MMP抑制剂。MMP-2和MMP-9抑制剂（如多西环素、batimastat和marimastat）已被证明可以降低小鼠模型中的血压、蛋白尿和胎儿生长受限（141）。同样，MMP-14抑制剂（ilomastat、Fab 3A2（抗体基抑制剂）和TIMP-2）也显示出改善妊娠结局的效果8. 未来方向
MMPs的失调越来越被认为是先兆子痫和其他胎盘疾病发病机制的促成因素（168）。显然需要开展纵向研究，评估整个妊娠期间MMP的水平，以更好地了解其在不同阶段的作用。这些研究有助于确定特定MMPs对先兆子痫风险的预测价值，可能实现早期干预（169）。另一个有前景的方向是9. 结论
妊娠期高血压对母婴健康构成重大风险，并可能对日后的心血管疾病产生长期影响。在妊娠过程中，MMPs参与子宫组织的重塑和胎盘植入过程。MMPs活性的失调会导致胎盘异常和血管阻力增加。在先兆子痫患者中检测到特定MMP水平升高，表明这些酶可能作为早期诊断的生物标志物生成式AI声明
作者声明在撰写本手稿时使用了生成式AI和大型语言模型（LLM），如instatext、wordvice和DeepL等工具进行结构编辑、文本风格调整和手写改进。作者同意
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Soroush Taherkhani：撰写初稿和准备图表；Mohammad Sheibani：撰写初稿、审稿和准备图表；Ronak Ahmadi：撰写初稿；Ali Mohammadkhanizadeh：撰写初始草稿；Jitka A. I. Virag：审稿和编辑；Lisandra de Castro Braz：审稿、监督和编辑；Yaser Azizi：监督、撰写-审稿和编辑。所有作者均已阅读并批准最终稿件。CRediT作者贡献声明
Soroush Taherkhani：撰写初稿，使用软件；Mohammad Sheibani：撰写-审稿及编辑，数据管理；Ronak Ahmadi：撰写初稿；Ali Mohammadkhanizadeh：撰写初稿；Jitka A.I. Virag：撰写-审稿及编辑，监督；Lisandra de Castro Braz：撰写-审稿及编辑，监督；Yaser Azizi：撰写-审稿及编辑，撰写-初稿，验证，监督，数据管理，概念构思。
