基于卟啉的共价有机框架，具备pH值/光双重响应的药物释放特性，可用于协同实现化学光热疗法

《Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry》：Porphyrin-based covalent organic frameworks with pH/light dual-responsive drug release for synergistic chemo-photothermal therapy

光热化疗协同纳米系统构建：基于DPP-COF的载药体系设计及性能研究，该体系通过Schiff碱反应构建D-A结构COFs，表面修饰 amphiphilic DSPE-mPEG5000形成稳定水分散纳米颗粒，成功负载抗肿瘤药物CPT。实验表明其光热转换效率达62.8%，在635nm激光照射下可诱导药物在酸性肿瘤微环境中的高效释放，协同化疗和光热效应显著抑制癌细胞增殖。

　　

高杰|赵彬宇|王学茹|张文伟|吴凤寿

中国湖北省新型反应器与绿色化学技术重点实验室，石油与化工行业新型生物质基环境与能源材料重点实验室，武汉工业大学化学工程与药学院，武汉，430072

摘要

共价有机框架（COFs）由于其独特的化学键合、独特的多孔分子结构和优异的光稳定性，在生物应用中引起了极大的兴趣。然而，其临床转化受到了复杂合成条件、低溶解度和有限功能多样性等挑战的严重阻碍。本研究开发了一种新的DPP-COF，其特征是通过亚胺键连接的D-A结构。随后，该DPP-COF被DSPE-mPEG₅₀₀₀成功包封，形成了DPP-COF纳米颗粒，并进一步装载了抗肿瘤剂喜树碱（CPT）。所得到的纳米治疗系统（CPT@DPP-COF NPs）在水中表现出良好的分散性，并且CPT的装载效率很高。当暴露于635纳米激光下时，CPT@DPP-COF NPs表现出显著的光热效应，这增强了CPT从系统中的释放，尤其是在酸性环境中。通过CCK-8和共染色实验，证实了CPT@DPP-COF NPs的显著抗肿瘤效果。因此，CPT@DPP-COF NPs可以作为通过光热疗法和化疗（PTT/CHT）协同作用治疗癌症的潜在纳米复合材料。

引言

癌症是一种全球性的疾病，发病率和死亡率都很高，对21世纪的公共卫生构成了重大威胁[1]。目前，人们正在努力优化癌症治疗方法。光疗，包括光动力疗法[2]和光热疗法[3]，因其较低的全身毒性、较高的时空精确性和非侵入性而受到广泛关注[[4],[5],[6],[7],[8]]。光热疗法（PTT）利用光热剂将光能转化为热能，有效提高肿瘤部位的温度，从而导致细胞损伤、坏死和凋亡[9,10]。与需氧性强的光动力疗法（PDT）不同，PTT可以通过同时提供激光和光热转换剂（PTCAs）来触发。在特定激光的照射下，PTCAs从基态（S₀）被激发到激发态（S₁），在从S₁返回S₀的过程中，PTCAs通过振动松弛途径将部分多余的能量转化为热能[11]。

迄今为止报道的大多数PTCAs基于无机材料，包括贵金属纳米材料[12]、过渡金属纳米材料[13]、碳纳米材料[14]和黑磷量子点[15]，但这些材料存在长期毒性和生物降解性有限的问题[16,17]。相比之下，具有高吸收系数和优异光热转换效率（PCE）的有机分子PTCAs因其良好的生物相容性和生物降解性而最近受到了广泛关注[5,11,17,18]。

共价有机框架（COFs）是一种多功能材料，以其出色的生物相容性、多孔晶体结构和简单的功能化而著称[[19],[20],[21]]。与封闭的多孔系统相比，COFs能够快速将产生的热量传递到周围环境中，并促进溶剂中的热传递，从而显著改变系统温度，实现高效的光热转换[22,23]。据报道，通过选择具有不同电子供体能力的单体，已经开发出一系列具有广泛吸收光谱的COFs。例如，制备的DPPN-COFs具有高达33.2%的光热转换效率，能够显著抑制肿瘤生长[24]。Song等人合成了具有不同尺寸、长期水分散性和特定选择性的纳米级供体-受体结构的COFs。通过装载葡萄糖氧化酶，这些COFs通过显著的光热效应增强了饥饿疗法[25]。

除了作为抗肿瘤材料外，COFs还可以作为药物递送中的各种治疗剂的载体。化疗（CHT）仍然是当前临床实践中的常见治疗方法。然而，小分子在癌症化疗中的靶向一直是一个挑战[26]。通过将抗癌药物装载到各种纳米载体中，可以有效克服这一问题[[27],[28],[29]]。COFs的多孔结构和有机单体使得能够有效装载多种治疗药物，从而缓解化疗药物溶解度低和释放不受控制的问题[30,31]。2011年，Zhao等人首次记录了COFs作为治疗领域纳米载体的应用[32]。Liu等人首次通过一锅法成功将DOX原位封装在TAPB-DMTP-COF中，形成了DOX@COF复合材料，缩短了药物吸收时间并提高了药物装载能力，所制备的DOX@COF还表现出pH响应性[33]。

为此，我们通过5,10,15,20-四(4-氨基苯基)卟啉（TAPP）和二四吡唑吡咯（DPP）的醛衍生物之间的可逆亚胺缩合，设计并合成了一种具有良好晶体性质的新共价有机框架（DPP-COF）。随后，将疏水性的DPP-COF用两亲性二硬脂酰磷脂酰胆碱-甲氧基聚乙二醇（DSPE-mPEG₅₀₀₀）进行包封。所得到的DPP-COF NPs在水中表现出高稳定性和最佳分散性。由于DPP-COF中存在供体-受体（D-A）结构，光诱导的电子转移（PET）在电子供体和受体之间发生，从而抑制了荧光路径，增强了光热效应[34,35]。在635纳米激光辐射下，DPP-COF NPs的光热转换效率（PCE）确定为62.8%。鉴于DPP-COF NPs的多孔性质和优异的光热性能，将抗肿瘤药物CPT装载到DPP-COF中，制备了CPT@DPP-COF NPs。体外药物释放实验表明，CPT@DPP-COF NPs在酸性条件下可以释放CPT，而持续照射635纳米激光会加速释放速率，这归因于光热效应，从而提高了化疗效果。因此，这项工作提供了一种有效的策略，用于开发具有pH/光双重响应药物释放特性的CPT@DPP-COF NPs，以实现协同的化学-光热疗法。

部分内容

DPP-COF的合成

将四氨基苯基卟啉（6.75毫克，0.01毫摩尔）和吡咯烷二醛衍生物（11.61毫克，0.02毫摩尔）加入Pyrex试管中。然后加入3毫升正丁醇、1毫升均三甲基苯和0.1毫升（6摩尔/升）醋酸。这两种底物在超声环境中完全溶解，然后在真空-液氮环境中经过三次“冷冻-泵送-解冻”循环后密封。在120摄氏度下加热72小时后，收集得到的黑色聚合物

合成与表征

TAPP和DPP衍生物的合成路线见支持信息（方案S1和S2）。选择具有大π共轭单元的TAPP作为电子供体，而具有强吸电子喹啉结构的DPP衍生物作为电子受体。DPP中的醛基与TAPP上的氨基通过席夫碱反应形成具有供体-受体结构的共价有机框架。

结论

总之，我们通过席夫碱缩合制备了一种新的DPP-COF，具有D-A结构。DPP-COF具有良好的晶体形态和高表面积。经过两亲性聚合物包封后，DPP-COF在水中的分散性和近红外区域的吸收性得到了显著提高。在635纳米激光照射下，DPP-COF NPs表现出显著的光热效应，光热转换效率（PCE）高达62.8%。通过分子间的π-π相互作用，抗癌药物

CRediT作者贡献声明

高杰：撰写 – 原始草稿，研究，数据管理，概念化。赵彬宇：正式分析，数据管理，概念化。王学茹：撰写 – 审稿与编辑，方法学，研究。张文伟：可视化，软件。吴凤寿：撰写 – 审稿与编辑，验证，监督，项目管理。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了湖北省科技创新人才计划项目（项目编号：2024DJC036）的支持。