《Journal of Reproductive Immunology》：Role of maternal immune response and placental exosomes in infant cognitive outcome at 12 months of age.
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本研究分析了巴西圣保罗低收入妊娠青少年孕妇的细胞因子与胎盘外泌体比例（PLAP+/CD63+）及婴儿12月龄神经发育（认知、语言、运动）的关联，发现外泌体比例与婴儿性别、认知评分负相关，IL-10正相关，IL-6负相关，且性别与外泌体的交互作用显著影响认知发展。
Gisele Gouveia|Caroline Camilo|Sergio Nery Sim?es|Caio Isaias da Silva Braga|Raquel Chacon Ruiz Martinez|Felipe Camoezi|Lucas Pinheiro Badaró Moreira|Ver?nica Euclydes|Lis Vilela|Juliana Pereira|Euripedes Constantino Miguel|Guilherme V. Polanczyk|David Corrêa Martins|Helena Brentani
圣保罗大学医学院（FMUSP）精神病理学与精神治疗实验室（LIM23），巴西圣保罗
摘要
胎盘外泌体作为母胎间交流的关键介质被释放到母体循环中，同时作为妊娠不良结局的生物标志物，并影响母体细胞因子的调节。然而，它们在神经发育结果中的作用仍不甚明确。本研究分析了巴西社会弱势孕妇群体中母体细胞因子与胎盘外泌体之间的关联及其对神经发育结果的影响。使用Luminex技术测量了60份血浆样本中的母体细胞因子，通过流式细胞术分析了从母体循环中分离出的胎盘外泌体。通过Bayley婴儿和幼儿发展量表-III（BSID-III）评估了12个月大婴儿的神经发育情况。应用多元线性回归模型研究了外泌体比例（PLAP+与CD63+外泌体的比值）和细胞因子作为BSID-III预测因子的作用。我们发现外泌体比例与婴儿性别之间存在负相关，尤其是在认知领域；而在语言和运动领域未发现关联。当将IL-10和IL-6细胞因子纳入BSID-III认知模型时，观察到IL-10呈正相关，而IL-6呈负相关。进一步分析IFN-γ和IL-1β细胞因子与BSID-III认知领域的关系时，发现IFN-γ呈负相关，IL-1β呈正相关。在两种模型中，外泌体比例、婴儿性别以及婴儿性别对外泌体比例的交互作用均具有显著性。我们的结果强调了胎盘外泌体和母体炎症状态对婴儿神经认知结果的潜在影响。
引言
妊娠期间，母体免疫系统需要平衡对病原体的防御与对半同种胎儿的耐受。这种平衡是通过妊娠期间T淋巴细胞反应的变化来实现的（Jafarpour等人，2020年）。在正常妊娠中，妊娠早期呈现出促炎特征，如IFN-γ、TNF-α和IL-2等细胞因子对胚胎着床和胎盘形成至关重要；妊娠中期则以抗炎环境为主，IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13支持胎儿生长；妊娠晚期再次转为促炎状态以促进分娩（Graham等人，2021年）。
母体遭遇不良因素会破坏这种免疫平衡，细胞因子水平的改变与胎盘、免疫系统和神经系统的发育异常有关（Woods等人，2023年）。这种失衡与自然流产、早产和神经发育障碍等不良结局相关（Paraschivescu等人，2020年；Hall等人，2023年）。
我们团队最近的研究表明，母体免疫标志物以及心理社会压力可以预测婴儿出生后前两年的神经发育轨迹。两个主要成分（PCs）反映了细胞因子的协调作用：PC1（IL-13、IL-10、IL-8、IL-6、IL-4）与较好的认知结果相关，而PC2（IL-17a、TNF-α、IL-1β）则与较差的认知、语言和运动发育相关（Euclydes等人，2024年）。这些关联背后的机制较为复杂，胎盘在母体和胎儿环境之间起着核心中介作用（Howerton和Bale，2012年）。胎盘外泌体是一种重要的母胎交流方式（Salomon等人，2014年；Saadeldin等人，2015年），它们是来自内吞作用的细胞外囊泡（30–100纳米），具有双层脂质膜（Gy?rgy等人，2011年）。
胎盘外泌体由合胞滋养层产生，从妊娠第六周开始释放到母体循环中，并在整个妊娠期间逐渐增加（Sarker等人，2014年）。尽管其在环境压力下的释放机制和功能尚不明确（Bai等人，2021年），但其水平的变化与较高的母体BMI（Elfeky等人，2017年）、血糖水平（Salomon等人，2016年）和缺氧（Pillay等人，2016年）有关。研究表明，胎盘外泌体通过诱导T细胞凋亡和抑制NK细胞毒性来支持母体免疫耐受（Bai等人，2021年）。它们还影响细胞因子的调节，促进单核细胞向巨噬细胞的迁移和分化，并刺激IL-1β、IL-6、serpin-E1、TNF-α等细胞因子及促滋养层发育因子的分泌（Maligianni等人，2022年）。此外，在免疫刺激后，外泌体可能通过包裹机制参与细胞因子的清除（Dimik等人，2023年）。
尽管越来越多的证据表明胎盘外泌体可作为妊娠不良结局的生物标志物和母体细胞因子的调节因子，但关于它们与婴儿神经发育关系的研究仍较少。本研究探讨了妊娠晚期母体细胞因子、PLAP+/CD63+外泌体比例与12个月大婴儿神经发育结果之间的关联。基于我们之前的研究（Euclydes等人，2024年）及其他文献（Chudnovets等人，2020年），我们假设母体细胞因子网络和胎盘外泌体共同影响婴儿的早期神经发育。
参与者
参与者来自一项双盲随机临床试验（RCT-02807818），包括80名居住在巴西圣保罗低收入城市地区的高风险孕妇青少年，她们参与了心理社会家庭访问干预项目。参与者被随机分为两组：干预组（40人）和对照组（40人）。纳入标准包括首次妊娠、年龄在14–19岁之间、社会经济地位较低（ABEP分类C–D/E级，2007年标准）、妊娠期合适。
样本特征
母亲和婴儿的特征见补充表1。研究开始时母亲的平均年龄为17.6岁，孕前BMI处于正常范围内。男婴比例略高（55%），早产率为90.4%，足月率为88.5%。
12个月时婴儿的BSID-III认知、语言和运动综合得分分别为101.8（±11.1）、88.6（±13.3）和98.4（±11.2）。为了将我们的数据与BSID-III标准值进行比较...
讨论
我们研究了巴西社会弱势孕妇群体中母体细胞因子和胎盘外泌体与神经发育结果之间的关联。妊娠30周时母体循环中的胎盘外泌体比例（PLAP+/CD63+）和细胞因子水平与12个月大婴儿的BSID-III认知得分相关。
尽管胎盘外泌体的功能尚未完全阐明，但越来越多的证据支持其在...
作者贡献声明
Helena Brentani：撰写、审稿与编辑、监督、资源协调、方法学设计、资金获取、概念构思。Sergio Nery Sim?es：撰写、审稿与编辑、数据可视化、方法学设计、数据分析。Caio Isaias da Silva Braga：方法学设计、研究实施、数据分析。Raquel Chacon Ruiz Martinez：撰写、审稿与编辑、方法学设计、研究实施。Felipe Camoezi：方法学设计、研究实施。Juliana Pereira：方法学设计。Euripedes Constantino Miguel：资源协调、资金支持
资助
本研究得到了巴西高等教育人员培训协调委员会（CAPES，资助代码001）和圣保罗研究基金会（FAPESP，资助编号2018/18560–6、2018/21934–5、2016/22455–8）的支持。C.C.、C.I.S.B.、F.C.和V.E.分别获得了FAPESP的2021/00607–9、2021/00485–0、2021/00230–2和2020/15590–1号资助。H.B.获得了巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）的310823/2021–8号资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
