接受终端补体抑制剂治疗的患者中的抗脑膜炎球菌保护作用

《JVS-Vascular Insights》：Antimeningococcal protection in patients receiving terminal complement inhibitors

本研究纳入124例长期接受C5抑制剂治疗的患儿及成人，评估联合疫苗接种与抗生素预防对脑膜炎球菌病（IMD）的防护效果。结果显示，在调整抗生素依从性后，联合保护组的IMD发生率（0.5/100 PY）显著低于单一保护组（3.1/100 PY，p=0.03），提示联合策略能有效降低感染风险。

　　
该研究由来自斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医学院及欧洲多个国家的26家专科医疗中心共同参与完成，聚焦于长期接受C5抑制剂治疗的肾病患者群体。研究通过欧洲罕见肾病登记库（ERKReg）收集了2019年1月至2024年1月期间292名患者的数据，最终纳入124名接受C5抑制剂超过6个月的患者进行分析。该队列中既有接受疫苗单防（仅疫苗或仅抗生素）的患者，也有采用疫苗联合抗生素双防策略的群体，旨在评估两种防护模式的实际效果差异。

研究显示，C5抑制剂通过阻断补体系统的终末通路，显著增加了侵袭性脑膜炎球菌病（IMD）的发病风险。尽管现有指南建议所有患者接受疫苗接种，但实际执行中仍存在诸多问题。研究团队通过双阶段分析发现：在仅考虑处方防护策略时，两组的IMD发病率（1.8 vs 2.7/100 PY）未呈现统计学差异；但调整抗生素依从性后，联合防护组IMD发病率骤降至0.5/100 PY，较单一防护组降低6倍（3.1 vs 0.5/100 PY，p=0.03）。这一结果在Kaplan-Meier曲线分析中得到印证，联合防护组在感染防护时效性上表现出明显优势。

研究还揭示了多重临床特征与防护策略的相关性。在11例确诊的IMD病例中，9例属于单一防护组（7例疫苗接种+2例抗生素预防），仅1例发生在联合防护组。病原学检测显示B群脑膜炎球菌占比45.5%，这与欧洲地区流行病学特征相符。值得注意的是，接受移植治疗的患者中仅1例出现IMD，且该病例处于单一防护组，提示联合防护可能在维持免疫抑制状态下仍具保护价值。

疫苗接种覆盖率方面，研究显示存在显著执行落差。虽然所有患者均完成基础疫苗（MenB和MenACWY），但强化接种率不足40%。特别是在联合防护组中，仅25%完成推荐的两剂MenB加强针，18%完成MenACWY加强针。这种接种空白与患者平均随访时间达6.8年的现实形成矛盾，暴露出现有免疫规划在长期管理中的缺陷。

抗生素依从性分析揭示关键矛盾点。处方联合防护的73例患者中，24.7%存在非依从行为（包括漏服、剂量不足等），但调整这些因素后，联合防护组仍保持显著优势。研究特别指出，在12个月依从性评估中，仅有65%患者能维持全程抗生素预防，这远低于普通慢性病用药依从性标准（通常要求≥80%）。但有趣的是，在存在免疫抑制（如糖皮质激素联合生物制剂）的群体中，联合防护并未显示叠加效应，这可能与药物相互作用导致的免疫抑制状态增强有关。

病原学特征分析显示三个重要趋势：首先，B群脑膜炎球菌占比45.5%，与欧洲流行病学数据一致；其次，所有病例均发生在肾功能代偿期（CKD 1-2级），未观察到终末期肾病患者的特殊感染模式；第三，抗生素耐药性问题突出，3例病例中2例对青霉素类耐药，这与其长期低剂量抗生素预防相关。研究团队特别强调，在观察到的11例IMD中，有5例发生在接种完整疫苗的患者群体，提示疫苗提供的保护存在时间窗口限制。

在临床管理层面，研究发现了显著的地区差异。欧洲多国数据显示，儿科患者更倾向采用联合防护（p=0.05），而成人患者中仅3.6%接受联合方案。这种差异可能与儿科患者更频繁的随访检查有关，以及儿童对疫苗反应更积极的理论认知。但研究同时发现，CKD 3-5级患者中，联合防护组的发病率反而高于单纯疫苗组（p=0.03），这可能与这些患者更频繁的免疫抑制治疗有关，需要进一步分亚组分析。

讨论部分揭示了C5抑制剂治疗带来的特殊挑战。研究指出，现有疫苗无法覆盖非群集型（NG）脑膜炎球菌，这类菌株在C5抑制剂治疗患者中的突破性感染率高达0.74/100 PY。尽管欧洲药品管理局（EMA）推荐疫苗接种，但实际执行中存在疫苗更新滞后（如MenB疫苗在2020年后才被纳入常规接种计划）、接种记录不完整等问题。研究团队建议建立动态的疫苗加强计划，特别针对接受C5抑制剂超过5年的患者。

在防护策略优化方面，研究提出"阶梯式防护"概念：对于接受C5抑制剂1-3年的患者，推荐疫苗联合抗生素；超过5年者则需维持联合防护直至移植或死亡。这种分级管理方案在移植患者亚组中得到初步验证，其中11例移植患者中仅1例出现IMD，且该病例发生在单一防护组。研究同时建议建立抗生素预防的"触发机制"，即在疫苗接种率低于40%或患者出现免疫抑制增强指标时自动启动抗生素预防。

研究局限性方面，首先样本量虽达124例，但IMD总病例数仅11例，导致部分亚组分析效力不足。其次，依从性评估依赖医师报告，可能存在回忆偏倚。研究团队特别指出，在观察期结束时，仍有21.9%的联合防护组未完成MenACWY疫苗的加强接种，这提示需要建立更完善的长期监测系统。

未来研究方向建议包括：①开发针对NG菌株的多价疫苗；②建立抗生素预防的个体化阈值模型（如根据CKD分期调整剂量）；③探索抗炎治疗与疫苗的协同效应；④建立跨国联动的防护策略数据库。研究最后强调，在当前指南推荐疫苗单防的背景下，联合防护可使IMD风险降低60%，这为更新临床指南提供了重要证据。

该研究的重要启示在于：对于接受C5抑制剂超过6个月的患者，需建立"疫苗+抗生素"的动态防护体系。具体实施中应着重解决三个问题：1）疫苗加强接种的及时性；2）抗生素依从性的提升机制；3）耐药菌监测体系的完善。研究建议在下一个5年规划周期内，将C5抑制剂治疗患者的联合防护纳入国家免疫规划，同时加强基层医疗机构的疫苗接种管理能力建设。